本发明专利技术提供了一种利用２－乙酰噻吩、多聚甲醛和一甲胺盐酸盐制备３－甲基氨基－１－（２－噻吩基）－１－丙醇的方法。本发明专利技术提供的方法为对其生成３－甲基氨基－１－（２－噻吩基）－１－丙酮盐酸盐和二聚体的混合物不进行分离，直接将其二聚体转化为３－甲基氨基－１－（２－噻吩基）－１－丙酮盐酸盐后，还原为目的化合物３－甲基氨基－１－（２－噻吩基）－１－丙醇。该方法具有操作简单、易于控制、产率高、成本低等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药用化合物的制备方法，具体讲涉及一种合成3—甲基氨 基一1—(2—噻吩基)一1 一丙醇的方法。
技术介绍
由于3—甲基氨基一1—(2—噻吩基)一1一丙醇是合成抗抑郁症药 (duloxetineHCl，Cymbalta)的重要中间体，所以引起了药物合成工作者对其制 备方法的兴趣。在已有技术中，在曼尼烯反应条件下(C.Mannich， G.Heilner， Chore. Ber. 1922， 55， 362-365)，由式V化合物和式R2NH2垸基胺在多聚甲醛存在下合成式 ir的仲氨基酮是困难的，因为牛成的式II'仲氨基酮中大多直接作为起始原料发生第二次氨甲基化反应，结果得到主产物为式in'化合物<formula>formula see original document page 5</formula>这种情况特别适用于2-乙酰噻吩(Va)与一甲胺盐酸盐在多聚甲醛存在下 进行反应，结果只生成二聚物III，没有所需要的单体II (F. F. Blicke， J. H. Burckhalter, J. <formula>formula see original document page 5</formula>在已有技术中，2-乙酰噻吩、 一甲胺盐酸盐和多聚甲醛反应，结果只生成 二聚物，若想获得单体产物，需要将二聚物或其盐R2NH2烷基胺存在下再次进 行反应。专利号为ZL03820305.7的专利中公开了一种制备式III' 二聚物来制备单 烷基氨基酮的方法，其中由式V与R2NH2烷基胺和过甲醛反应生成二聚体，再 由二聚体生成单烷基氨基酮。该专利技术缺陷为该专利技术仅仅在于由式V、 R2NH2烷基胺和甲醛反应仅生成 二聚体，而且没有公开将单烷基氨基酮进一步还原成单烷基氨基醇。
技术实现思路
本专利技术人通过大量试验，找到了一种合成3—甲基氨基一1—(2—噻吩基) 一l一丙醇的新方法。本专利技术人提出了利用2—乙酰噻吩、多聚甲醛和一甲胺盐酸盐反应生成3 —甲基氨基一1一(2—噻吩基)一l一丙酮盐酸盐和二聚体的混合物，继而在不分 离的条件下将二聚体转化为3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1一丙酮，最后再 将其还原为3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1—丙醇的方法，该方法具有操作 简单、易于控制、产率高、成本低等特点。 本专利技术提供的技术方案为(1)在C卜3的低级醇和无机酸存在下，将2-乙酰噻吩、多聚甲醛与一甲胺盐 酸盐反应，得式113—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一l一丙酮盐酸盐和式III的混合物:<formula>formula see original document page 7</formula>(2)在步骤(1)所得的混合物中，加入一甲胺盐酸盐和水并加热，使式III化<formula>formula see original document page 7</formula>合物分解为式II和式IV;式IV进一步与一 甲胺盐酸盐反应得到式II;<formula>formula see original document page 7</formula>(3)用KBH4还原式II得式I化合物<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术提供的方法，将2-乙酰噻吩、 一甲胺盐酸盐和多聚甲醛进行反应，生成了二聚体m和3—甲基氨基一i一(2—噻吩基)一i一丙酮盐酸盐(n)，其中，式11的质量百分比含量为35 85%， 二聚体III为15 60%;在所得混合物中直接进行二聚体分解反应，生成式n和式iv，随后式iv进一步与一甲胺盐酸 盐反应生成式n化合物；再用硼氢化钾将式n还原成式i。 本专利技术提供的制备方法的反应条件和工艺过程为步骤(1)中2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺盐酸盐、无机酸反应的质量比为1: 0.25 0.5: 0.6 2.5: 0.002 0.9， d—3的低级醇的质量为以上四种原料 质量总和的0.5 1.8倍；步骤(2)中其中式m和式n的混合物、 一甲胺盐酸盐、水的质量比为1:0.2 0.75: 1.5 5，反应温度为90 120°C;步骤(3)中加入步骤(l)中2-乙酰噻吩质量的10~30%的硼氢化钾还原。 其工艺过程为(i)式m和式n混合物的制备① 2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺盐酸盐和无机酸按质量比l:0.25 0.5:0.6 2.5: 0.002 0.9称量，称量以上四种原料质量总和的0.5 1.8倍的C1 C3 的醇，加热至60 85"反应5 9小时；② 冷却至o 5。c结晶2 4个小时，过滤，得式m和式n的混合物；产物中式II的含量为35 85%， 二聚体为15 60%。(2) 式II的制备③将上述混合物、 一甲胺盐酸盐和水，按质量比为l: 0.2 0.75: 1.5 5的比 例称取，在90 120。C温度条件下反应10 25小时得式II的水溶液； 其中，二聚体m转变成单体II的反应转化率为93 98%。(3) 式I化合物的制备 将上述式II的水溶液冷却至25'C以下，在4小时内分次加入硼氢化钾，加 入硼氢化钾的质量为步骤(l)中添加的2-乙酰噻吩质量的10~30%，控制反应 温度在25。C以下，优选5 25。C，最优选10 2(TC，再升温至20 35"，优 选28 32。C;⑤加入1 2倍体积甲苯，在温度为0 20"滴加30%氢氧化钠溶液；分层后，水层加1 2倍甲苯萃取； 合并有机层，用水洗涤，用元明粉干燥有机层，；⑦在0 5。C条件下结晶1 3小时，过滤，在8(TC以下、优选20 80。C、最 优选30 7(TC真空干燥。本专利技术提供的方法的优点为1. 本专利技术提供的方法，将2-乙酰噻吩与一甲胺盐酸盐在多聚甲醛存在下生成 二聚体和单体，从而使得第二步骤中由二聚体反应制得单体的反应过程縮 短，反应效率提高，节约成本，增加产量。2. 本专利技术采用的"一釜式"制备方法，将2-乙酰噻吩与一甲胺盐酸盐在多聚 甲醛存在下生成二聚体和单体的混合物，在不将单体从混合物中分离出来的 情况下，直接进行二聚体的分解反应再经还原，得到3—甲基氨基一1一(2 一噻吩基)一l一丙醇，从而简化了反应过程，提高了反应效率，减少了原料的损失。3. 本专利技术的收率高，其中反应第一步制备式n和式m的混合物中单体的含量比例为35 85%，反应第二步制备式II化合物的反应转化率为93 98%，以 2-乙酰噻吩为起始原料，整个反应的总收率为56—65%。4. 本专利技术的反应制得的3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1一丙醇的纯度高，可 达99.5%以上。5. 本专利技术所述的制备方法具有操作简单、易于控制等优点。 具体实施例方式下面对本专利技术所述制备方法做进一步的描述，但这些描述仅仅在于解释本专利技术，并不对申请待批的权利要求保护范围构成限制。 实施例l1. 制备式m和式n的混合物将异丙醇400ml、多聚甲醛75g、 一甲胺盐酸盐160g、 31%盐酸10ml和 2-乙酰噻吩200g的混合物回流反应8.5小时。冷却至0本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备下述式Ⅰ ３－甲基氨基－１－（２－噻吩基）－１－丙醇化合物的方法， ＊＊＊ Ⅰ 其特征在于所述方法包括： （１）在低级醇和无机酸存在下，将２－乙酰噻吩和多聚甲醛与一甲胺盐酸盐反应，得式Ⅱ３－甲基氨基－１－（２－噻吩基）－１－丙酮盐酸盐和式Ⅲ二聚体的混合物： ＊＊＊ （２）在步骤（１）所得的混合物中，加入一甲胺盐酸盐和水并加热，使式Ⅲ化合物分解为式Ⅱ和式Ⅳ；式Ⅳ进一步与一甲胺盐酸盐反应得到式Ⅱ化合物； ＊＊＊ （３）用ＫＢＨ↓［４］还原式Ⅱ得式Ⅰ化合物 ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宋志刚，屠雄飞，
申请(专利权)人：浙江燎原药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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