2-氨基烷基噻吩并[2,3-d]嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）的２－氨基甲基噻吩并［２，３－ｄ］嘧啶，其中基团Ｒ＃＋［１］至Ｒ＃＋［６］具有文中所示含义。这些化合物证明具有磷酸二酯酶Ｖ抑制作用，能够用于治疗心血管系统疾病和性交能力障碍。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－d]嘧啶的制作方法
本专利技术涉及通式I的2-氨基烷基噻吩并嘧啶 其中R1至R6具有文中所示含义，和它们作为药物、特别是c-GMP磷酸二酯酶抑制剂的用途。具有c-GMP磷酸二酯酶抑制性质的物质已经为人所知很多年了。如果环-鸟苷一磷酸(c-GMP)水平病理性升高，所述物质起到降低的作用。借助于此，抑制或预防在c-GMP水平升高情况下出现的症状，例如炎症，和肌肉松弛。c-GMP磷酸二酯酶抑制剂特别用于治疗心血管疾病和性交能力障碍。已知有各种分子化合物具有c-GMP磷酸二酯酶抑制性质。一方面有喹唑啉类，例如描述在J.Med.Chem.36，p.3765 ff(1993)和J.Med.Chem.37，p.7106 ff(1994)中。另一方面，吡唑并嘧啶酮类也是适合的，描述在WO 94/28902中。其中还公开了这类物质用于治疗阳痿的用途。德国专利申请19942474.8公开了吡唑并嘧啶类用于治疗心血管病症和阳痿的用途。最后，德国专利申请19644228.1描述了具有通式II的噻吩并嘧啶类的用途 这里的取代基R1至R4是各种烷基、烷氧基、卤素或环烷基、或氢。X是具有6至12个碳原子的环烷基或具有1至10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团代替，其中如上所定义的环烷基和亚烷基被-COOH、C(O)O(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2或-CN基团单取代。本专利技术的目的是提供用作药物的新颖化合物，确切地说，作为c-GMP磷酸二酯酶抑制剂的用途正是所需要的。下式化合物实现了这个目的 其中R1、R2是相同或不同的，彼此独立地是氢或直链或支链C1-C8-烷基，或者与它们所键合的碳原子一起构成5-7元单不饱和的环烯基环，R3、R4是相同或不同的，彼此独立地是氢、羟基、直链或支链C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或卤素，或者与它们所键合的碳原子一起构成5-8元环，该环除了碳原子以外还可以可选地含有一个或更多氧原子，R5、R6可以是相同或不同的，彼此独立地是氢、直链或支链C1-C8-烷基——可以被一个或更多羟基、C1-C8-烷氧基、胺、单(C1-C8-烷基)胺、二(C1-C8-烷基)胺、次氨基、N-吗啉代、苯基、苯并间二氧杂环戊烯或吡啶基取代——或C4-C7-环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起构成饱和的杂环，该环可选地含有另外一个或更多氮和/或氧原子，并且被一个或更多C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷醇、C1-C6-寡羟基烷基、氨基、单(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-SO2R7或-C(O)R7基团取代，R7是C1-C8-烷基、C1-C8-氟代烷基、苯基——可选地被烷基、卤素或腈基取代——或苯并间二氧杂环戊烯基团。已经发现式(I)的2-氨基烷基噻吩并嘧啶和它们在生理学上可耐受的盐具有有利的药理性质。确切地说，通式(I)的分子显示特定的c-GMP磷酸二酯酶抑制作用。这些化合物因此特别适合于治疗心血管系统的病症和以勃起功能障碍形式出现的性交能力障碍。根据本专利技术的化合物(I)的生物活性测定例如按照WO 93/06104所述方法进行。在这种方法中，根据本专利技术的化合物对c-GMP与c-AMP磷酸二酯酶的亲合性是利用IC50值测定的。这里的IC50值是产生50％酶活性抑制作用所需的抑制剂浓度。这里所用的磷酸二酯酶可以通过已知方法分离，例如描述在W.J.Thompson等，Biochem.10，p.311 ff(1971)中。试验例如可以通过改进的W.J.Thompson与M.M.Appleman分批法进行，描述在Biochem.18，p.5228 ff(1979)中。根据本专利技术的式(I)化合物在性交能力障碍治疗中的功效被抑制野兔海绵体制备物由苯福林诱导的收缩所证明。在这种方法中，生物活性的证明有利地按照F.Holmquist等，J.Urol.，150，p.1310-1350(1993)所述方法进行。如果使用这样的通式(I)化合物，那么得到有利的结果，其中基团R1至R5具有如下所示含义。基团R1、R2是不同的，其中之一是氢，另一个是直链或支链(C1-C4)烷基，优选为甲基或乙基，或者R1和R2一起构成亚丙基、亚丁基或亚戊基。基团R3和R4可以是相同或不同的，位于苯基环的3和4位；它们彼此独立地是氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或卤素，或者一起构成亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙氧基、亚甲氧基或亚乙二氧基。基团R5和R6可以是相同或不同的，彼此独立地是氢或C1-C6-烷基——它是未取代的或者被一个或更多羟基、甲氧基、乙氧基、腈、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯或N-吗啉代基团取代——、环戊基或环己基，或者R5、R6与它们所键合的氮原子构成哌啶基或哌嗪基环，它可选地被一个或更多羟基、羟基羰基、C1-C2-烷基胺、-SO2-R7或-C(O)-R7基团取代，其中R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、被一个或更多烷基或腈基取代的苯基、或苯并间二氧杂环戊烯基团。根据本专利技术的化合物适合用作药物，有可能制备人用和兽医药物。在这些用途中，根据本专利技术的化合物经常采用它们在生理学上可耐受的盐的形式。适合的盐一般是金属盐，例如碱金属和碱土金属盐，和铵盐，例如氨本身或有机胺的盐。根据本专利技术的化合物的另一种优选形式的盐是酸加成盐。它们可以利用本领域技术人员已知的惯用方法制备，例如使根据本专利技术的化合物与各自的酸在惰性溶剂中反应，随后分离盐，例如通过蒸发作用。生成生理学上可接受的盐的酸的实例一方面是无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，磷酸例如正磷酸，或氨基磺酸。另一方面，有机酸也形成适合的盐。它们例如是甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸与乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一与二磺酸、和月桂基硫酸。在用作药物时，配制根据本专利技术的化合物或它们在生理学上可接受的盐，得到适合的药物制剂。在该过程中，利用至少一种适合的载体或一种赋形剂将它们制成适合的剂型，可以是固体、液体或半液体。这类药物制剂是本专利技术的进一方面。这里适合的载体是本领域技术人员已知的惯用有机与无机物质，根据预期的给药加以选择，也就是肠、肠胃外或局部给药。这种类型物质的一般实例是水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和石油凝胶。在上述载体的选择中，当然要加以小心的是它们不与根据本专利技术的物质反应。口服给药剂型是根据本专利技术的优选给药剂型，实例确切地是片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁剂和滴剂。在直肠给药的情况下具体地采用栓剂，在肠胃外给药的情况下使用溶液，优选油性或含水溶液，此外还使用悬液、乳剂和植入物。局部用药的实例包括软膏剂、霜剂和粉剂。另一种可能性在于冷冻干燥根据本专利技术的化合物。冻干产物然后可以用于例如制备注射剂。根据本专利技术的物质的制剂可以被本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］是相同或不同的，彼此独立地是氢或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基，或者与它们所键合的碳原子一起构成５－７元单不饱和的环烯基环，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］是相同或不同的，彼此 独立地是氢、羟基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷氧基或卤素，或者与它们所键合的碳原子一起构成５－８元环，该环除了碳原子以外还可以可选地含有一个或更多氧原子，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］可以是相同或不同的，彼 此独立地是氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基－－可以被一个或更多羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷氧基、胺、单（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）胺、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）胺、次氨基、Ｎ－吗啉代、苯基、苯并间二氧杂环戊烯或吡啶基取代－－或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］－环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起构成饱和的杂环，该环可选地含有另外一个或更多氮和／或氧原子，并且被一个或更多Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷醇、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－寡羟基烷基、氨基、单（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）氨基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］基团取代，Ｒ↑［７］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［８］－氟代烷基、苯基－－可选地被烷基、卤素或腈基取代－－或苯并间二氧杂环戊烯基团。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R约纳斯，P舍林，M克里斯塔德勒，N拜尔，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]