本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的噻吩甲酰胺，其中Ａｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、ｍ和ｎ如说明书中所定义，其制备方法和制备中所用的中间体、含有该化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及噻吩甲酰胺衍生物、其制备方法和制备中所用的中间体、含有该化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。
技术介绍
NF-κB(核因子κB)家族由转录因子Rel家族的均和杂二聚体组成。这些转录因子的主要作用是诱导和协调广谱促炎基因包括细胞因子、趋化因子、干扰素、MHC蛋白、生长因子和细胞粘附分子的表达(其综述参见Verma等，Genes Dev.92723-35，1995；Siebenlist等，Ann.Rev.Cell.Biol.10405-455，1994；Bauerle和Henkel，Ann.Rev.Immunol.，12141-179，1994；Barnes和Harin，New Engl.J.Med.，3361066-1071，1997)。最常见的Rel家族的二聚体复合物由p50 NFκB和p65 RelA组成(Baeuerle和Baltimore，Cell 53211-217，1988；Baeuerle和Baltimore，GenesDeV.31689-1698，1989)。在静息条件下NF-κB二聚体被抑制蛋白IκB家族成员保留在细胞质内(Beg等，Genes Dev.，72064-2070，1993；Gilmore和Morin，Trends Genet.9427-433，1993；Haskil等，Cell 651281-1289，1991)。但是，当细胞被各种细胞因子或其它外界刺激激活后，IκB蛋白就会在两个关键的丝氨酸残基上被磷酸化(Traenckner等，EMBO J.，142876，1995)，然后靶向于泛素化作用和蛋白体介导的降解(Chen，Z.J.等，Genesand Dev.91586-1597，1995；Scherer，D.C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9211259-11263，1996；Alkalay，I.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9210599-10603，1995)。然后，所释放的NF-κB可以转位到核中并激活基因转录(Beg等，Genes Dev.，61899-1913，1992)。已证实有多种外界刺激可以激活NF-κB(Baeuerle，P.A.和Baichwal，V.R.，Adv.Immunol.，65111-136，1997)。尽管大部分NF-κB活化剂均可以引起IκB的磷酸化，但证实有多种途径可以导致该关键的事件。受体介导的NF-κB激活依赖于特异性的受体和衔接子/信号分子(例如，TRADD、RIP、TRAF、MyD88)以及相关的激酶(IRAK、NIK)之间的相互作用(Song等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 949792-9796，1997；Natoli等，JBC 27226079-26082，1997)。环境的刺激例如紫外光和γ-辐射似乎可以通过另一种不太确定的机制刺激NF-κB。最近的出版物部分阐明了NF-κB的激活。该研究确定了三种调节特异性IκB/NF-κB相互作用的关键酶NF-κB诱导激酶(NIK)(Boldin等，Cell85803-815，1996)、IκB激酶-1(IKK-1)(Didonato等，Nature 388548，1997；Regnier等，Cell 903731997)和IκB激酶-2(IKK-2)(Woronicz等，Science278866，1997；Zandi等，Cell 91243，1997)。NIK似乎代表了由肿瘤坏死因子和白介素-1激发的NF-κB信号级联反应的常见的介体，并且是IκB磷酸化的有效诱导物。但NIK不能直接磷酸化IκB。IKK-1和IKK-2被认为是处于紧邻NIK的下游，并且能够直接磷酸化所有三种IκB亚型。IKK-1和IKK-2在氨基酸水平上有52％的同源性，但具有类似的底物特异性；但酶的活性似乎是不同的IKK-2效力比IKK-1强数倍。与诱变研究相结合的表达数据表明IKK-1和IKK-2可以通过其C-末端亮氨酸拉链基序形成均和杂二聚体，更倾向于形成杂二聚体的形式(Mercurio等，Mol.Cell Biol.，191526，1999；Zandi等，Science；2811360，1998；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319，1998)。NIK、IKK-1和IKK-2均是丝氨酸/苏氨酸激酶。最近的数据表明，酪氨酸激酶在调节NF-κB的激活中也起重要作用。许多研究小组证实，TNF-α诱导的NF-κB激活可以通过蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)和酪氨酸激酶进行调节(Amer等，JBC 27329417-29423，1998；Hu等，JBC 27333561-33565，1998；Kaekawa等，Biochem.J.337179-184，1999；Singh等，JBC 271 31049-31054，1996)。这些酶的作用机制似乎是调节IκB的磷酸化状态。例如，PTP1B和未确定的酪氨酸激酶似乎可以直接控制IκB-α上的赖氨酸残基(K42)的磷酸化，而这对邻近的丝氨酸残基作为IKK磷酸化靶点的可能性有关键性的影响。许多研究小组证实，IKK-1和IKK-2与其它蛋白包括IKAP(Cohen等，Nature 395292-296，1998；Rothwarf等，Nature 395297-300，1998)、MEKK-1、推定的MAP激酶磷酸酶(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319-9324，1998)以及NIK和IκB一起构成了“信号传导体(signalosome)”结构的一部分。现在逐渐有数据表明，虽然IKK-1和IKK-2均与NIK有关，但它们会不同地被激活，因此可能代表了激活NF-κB的一系列信号的一个重要的集合点。重要的是，已发现MEKK-1(推定的信号传导体的成分之一以及紫外光、LPS诱导的信号分子和小GTPases的靶点)可以激活IKK-2但不能激活IKK-1。类似地，IKK-1的NIK磷酸化会引起IKK-1活性的剧烈增加但对IKK-2仅有很小的影响(其综述参见Mercurio，F.和Manning，A.M.，Current Opinion inCell Biology，11226-232，1999)。抑制NF-κB的激活有可能在治疗炎性疾病中有广泛的应用。越来越多的证据表明NF-κB信号传导在癌症和转移的发展中起着重要的作用。已经在许多肿瘤类型和肿瘤细胞系中提及到c-Rel、NF-κB2或IκBα的异常表达，现在有数据表明，通过IKK-2的组成型NF-κB信号传导出现在多种肿瘤细胞系中。这种活性与生长因子信号传导中的各种上游缺陷有关，如自分泌环的建立、或涉及IKK复合物激活的癌基因产物如Ras、AKT、Her2的出现。组成型NF-κB活性被认为通过激活抗细胞凋亡基因如A1/Bfi-1、EX-1、XIAP(这些抗细胞凋亡基因导致抑制细胞死亡途径和促进细胞生长的细胞周期蛋白D1的转录上调)，从而促进肿瘤生成。其它数据表明该途径还可能涉及细胞粘着和细胞表面蛋白酶的调节。这提示了NF-κB活性在转移发展中可能具有另外的作用。证实NF-κB活性涉及肿瘤生本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］代表Ｈ或ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［２］代表Ｈ、卤素、氰基、Ｃ１－２烷基、三氟甲基或Ｃ１－２烷氧基；ｎ代表整数１、２或３；ｍ代表整数０、１、２或３； Ｒ↑［３］代表Ｈ、Ｃ２－４烯基或Ｃ１－４烷基；所述烷基任选地进一步被ＣＮ、Ｃ１－４烷氧基、Ｃ１－４烷基－ＳＯ↓［２］－或一个或多个氟原子取代；或者Ｒ↑［３］代表Ｃ１－４亚烃基，其通过另外与芳香环Ａｒ或连接基－ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］ －（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）ｎ－键合而形成４－７元氮杂环； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地代表Ｈ或Ｃ１－２烷基；或ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］一起代表任选并入了一个选自Ｏ或Ｓ的杂原子的３－６元碳环；并且各个Ｒ↑［４］、各个Ｒ↑［５］和各个Ｃ Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］独立地选择；Ａｒ代表苯环或含有１至３个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的５或６元杂芳香环；所述苯环或杂芳香环任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、Ｃ１－２烷基、三氟甲基、Ｃ１－２烷氧基、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－Ｃ ＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］的取代基所取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地代表Ｈ、 Ｃ２－４烯基或Ｃ１－４烷基；所述烷基或烯基任选地进一步被一个或多个卤素原子取代；Ｐ代表整数０，１或２；及其可药用盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁D莫利，杰弗里P波伊泽，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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