3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及３－甲氨基－１－（２－噻吩基）－１－丙酮的制备及其用于制备药物（＋）－（Ｓ）－Ｎ－甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩基）丙胺草酸盐（商标名为度洛西汀↑［＊］）的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮的制备和应用。氨基醇1(附图说明图1)是药物((+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐-商标名为度洛西汀(Duloxetine))制备中受欢迎的中间体。迄今为止，所使用的制备上述中间体的方法复杂且需要昂贵的、不稳定的试剂。此外，还需要技术复杂的色谱法制备纯的化合物。参考，例如，EP 273658 A1；Liu等，Chirality 2000，12(1)，26～29；Wheeler等，J.Labelled Comp.Radiopharm.1995，36(3)，213-23；US5362886、EP457559，Deeter等，Tet.Lett.1990，31(49)，7101-4；EP0650965；L.A.Sorbera，R.M.Castaner，J.Castaner，Drugs of the Future2000，25(9)907～916。因此，本专利技术的目的在于提供更简单经济的方法制备度洛西汀。本专利技术描述了一种新颖的、经济的获得异构(isomerically)纯的化合物1的方法。本专利技术方法采用新的酮5(图1)作为各方法共有的中间体，所述酮5通过对映选择性(enantioselective)还原可制得氨基醇1。氨基醇1随后生成度洛西汀的反应已为技术人员所熟知，并可以类似于EP0457559A2中所述的方法(与1-氟代萘反应)进行。本专利技术涉及3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(图1，化合物5)及其酸加成盐。化合物5的酸加成盐是化合物5与无机酸或有机酸反应的产物。就上述目的而言，特别适用的酸有盐酸、硫酸、磷酸、草酸、富马酸、马来酸和乙酸。制备酮5或氨基醇1的原料化合物可为噻吩或2-乙酰基噻吩。图1描述了制备酮5的三种路线(路线1～3)，如下所述路线1化合物4由乙酰基噻吩、甲醛和二甲胺通过经典的曼尼希反应(Mannich reaction)制得(EP0457559A2，实施例1)。单甲氨基酮5由制得的4与过量的甲胺通过逆迈克尔/迈克尔反应(Michaelreaction)制得。路线2化合物6由乙酰基噻吩、甲醛和甲胺通过经典的曼尼希反应制得(Blicke；Burckhalter；JACSAT；J.Amer.Chem.Soc.；64；1942；451，453)。单甲氨基酮5由制得的6与过量的甲胺通过逆迈克尔/迈克尔反应制得。路线3化合物7由噻吩8与3-氯丙酰氯通过经典的弗瑞德-克来福酰化作用(Friedel-crafts acylation)制得(如El-Khagawa，Ahmed M.；El-Zohry，Maher F.；Ismail，Mohamed T.；PREEDF；Phosphorus Sulfur；EN；33；1987；25～32所述)。单甲氨基酮5由7与甲胺反应制得。本专利技术还涉及3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮或其酸加成盐制备外消旋形式或对映异构(enantiomerically)纯形式的N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺或其酸加成盐的应用。特别优选制备(+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐(度洛西汀)的应用。本专利技术还涉及制备外消旋形式、或优选对映异构纯形式的N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺或其酸加成盐的方法，所述方法首先制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮或其酸加成盐作为中间体，然后将所述中间体还原为相应的醇。所述还原可在外消旋条件下或对映选择性地进行。优选对映选择性还原，特别是生成的产物为(S)-对映异构体1的还原。所述还原可使用经典的对映选择性氢化方法化学方式实现，或者使用含有过渡金属的氢化催化剂或使用酶还原作用实现，所述氢化方法使用例如具有手性配体的NaBH4或LiAlH4以获得对映选择性，所述酶还原作用使用例如微生物脱氢酶，特别是细菌或真菌脱氢酶。实验路线1首先在25ml的乙醇中引入5g盐酸盐形式的二甲氨基酮4，然后逐滴加入20当量的甲胺(40％，于水中)并在60～70℃搅拌混合物6小时。反应结束后，除去部分乙醇，即得到白色结晶固体状的产物5(产量为3.45g的盐酸盐)。路线2首先在25ml的乙醇中引入5g盐酸盐形式的二酮6，然后逐滴加入20当量的甲胺(40％，于水中)并在70～80℃搅拌混合物6小时。反应结束后，除去部分乙醇即得到白色结晶固体状的产物5(产量为3.87g的盐酸盐)。路线3首先在25ml的THF中引入5g氯代酮7，然后逐滴加入20当量的甲胺(40％，于水中)并在30～40℃搅拌混合物6小时。反应结束后，移除大部分THF并分离出白色结晶固体状的产物5(产量为4.10g的盐酸盐)。在路线1～3中，甲胺水溶液还可用气态或液化的甲胺代替。盐酸盐形式的单甲氨基酮5的光谱数据如下13C NMR(D2O，125MHz)自旋回波的峰裂数示于括号中δ(ppm)＝188.5(s)，140.4(s)，139.2(d)，137.8(d)，131.9(d)，46.9(t)，37.3(t)，36.0(q)1H NMR(D2O，500MHz)δ(ppm)＝8.00(m，1H)，7.95(m，1H)，7.25(m，1H)，3.40(m，2H)，2.75(m，2H)，2.62(s，3H)还原化合物5以生成化合物1(图1)NaBH4(外消旋)首先在20ml的乙醇中引入5g甲氨基酮5，然后在20℃下分批加入0.8当量的NaBH4。混合物搅拌6小时后用水进行后处理。得到淡黄色固体状的外消旋单甲氨基醇1(产量为3.9g)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)＝2.1(m，2H)，2.5(s，3H)，2.9(m，2H)，4.5(br s，2H)，5.25(m，1H)，6.94(m，1H)，7.00(m，1H)，7.22(m，1H)13-C-NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)＝35.4，36.3，49.7，71.4，122.5，123.8，126.6，149.3采用LiAlH4(手性修饰的)的方法如EP 0457559A2，实施例1B中所述的(对映选择性地)进行。1的产率为74％，对映异构的纯度为72％ee。权利要求1.3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮及其酸加成盐。2.3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐。3.3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮或其酸加成盐用于制备N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺或其酸加成盐的应用。4.根据权利要求3的应用，用于制备(+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐(度洛西汀)。5.根据权利要求3的应用，其中3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮或其酸加成盐还原为(1S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇或其酸加成盐。6.一种制备(+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺草酸盐(度洛西汀)的方法，其中3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮或其酸加成盐作为中间体制备。7.根据权利要求6的方法，其中3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－甲氨基－１－（２－噻吩基）－１－丙酮及其酸加成盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R斯特姆，
申请(专利权)人：巴斯夫股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]