本发明专利技术涉及具有葡糖激酶活化作用、可用作糖尿病治疗剂的式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐，式（Ⅰ）中，Ｘ↑［１］表示氮原子、硫原子或氧原子；Ｒ↑［１］表示６－１０元的芳基或５－７元的杂芳基等；Ｄ表示氧原子或硫原子；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，表示氢原子或低级烷基等；式（Ⅱ）表示可具有取代基的５－７元杂芳基等；式（Ⅲ）表示单环或双环的杂芳基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有吡啶-2-甲酰胺衍生物作为有效成分的葡糖激酶活化剂。还涉及新型的2-吡啶甲酰胺衍生物或其盐。
技术介绍
葡糖激酶(GK)(ATPD-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1)是哺乳动物的四种己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是糖酵解途径的最早阶段的酶，催化从葡萄糖到葡糖6-磷酸的反应。葡糖激酶主要局限在肝脏和胰脏β细胞中进行表达，通过控制这些细胞的葡萄糖代谢的限速步骤，在全身性糖代谢中起着重要作用。肝脏和胰脏β细胞的葡糖激酶分别由于剪接的不同而N末端的15个氨基酸序列不同，但酶的性质是相同的。葡糖激酶以外的3种己糖激酶(I、II、III)，其酶活性在1mM以下的葡萄糖浓度下即达到饱和，而与此相对，葡糖激酶相对于葡萄糖的Km则接近于生理血糖值，为8mM。因此，经由葡糖激酶，细胞内葡萄糖代谢以对应于正常血糖(5mM)到饭后血糖上升(10-15mM)的血糖变化的形式发生代谢亢进。大约从10年前开始，有人提出了葡糖激酶作为胰脏β细胞或肝脏糖传感器起作用的假设(Garfinkel D等著，“Computer modelingidentifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells(计算机建模鉴定作为胰腺β细胞的葡萄糖传感器的葡糖激酶)”，AmericanJournal Physiology，第247卷(3Pt2)，1984年，P527-536)。由最近的葡糖激酶基因操作小鼠的结果可知，实际上葡糖激酶在全身的葡萄糖体内稳态方面发挥着重要作用。葡糖激酶基因遭到破坏的的小鼠在出生后不久即死亡(Grupe A等著，“Transgenic knockouts reveal acritical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintainingglucose homeostasis(转基因敲除显示胰腺β细胞葡糖激酶在维持葡萄糖内环境稳定中的关键作用)”，Cell，第83卷，1995年，P69-78)，而使葡糖激酶过量表达的正常和糖尿病小鼠的血糖值则降低(Ferre T等著，“Correction of diabetic alterations by glucokinase(通过葡糖激酶纠正糖尿病性改变)”，Proceedings of the Naional Academy of Sciencesofthe U.S.A.，第93卷，1996年，P7225-7230)。随着葡萄糖浓度上升，胰腺β细胞和肝细胞的反应不同，但都对应于使血糖降低的方向。胰腺β细胞分泌更多的胰岛素，肝脏在摄取糖作为糖原储存的同时，使糖释放减少。这样，葡糖激酶酶活性的变化对于哺乳类经由肝脏和胰腺β细胞的葡萄糖体内稳态发挥着重要作用。在称为MODY2(青年成熟期突发型糖尿病)的青年中糖尿病发病的病例中，发现有葡糖激酶基因的突变，葡糖激酶活性的降低成为血糖上升的原因(Vionnet N等著，“Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus(葡糖激酶基因中的无义突变导致非胰岛素依赖性糖尿病的早期起始)”，Nature Genetics，第356卷，1992年，P721-722)。另一方面，还发现了具有使葡糖激酶活性上升的突变的家族，这些人显示出低血糖症状(Glaser B等著，“Familialhyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation(活化性葡糖激酶突变导致的家族性高胰岛素血症)”，New England JournalMedicine，第338卷，1998年，P226-230)。由此可知，葡糖激酶对于人类也是作为葡萄糖传感器发挥作用，对于葡萄糖体内稳态具有重要作用。另一方面，可想到多数II型糖尿病患者有可能利用葡糖激酶传感器体系进行血糖调节。由于葡糖激酶活化物质可望具有促进胰腺β细胞分泌胰岛素的作用和肝脏糖摄取亢进并抑制肝脏释放糖的作用，因而可考虑将其用作II型糖尿病患者的治疗药物。近年来，清楚了胰腺β细胞型葡糖激酶在大鼠的脑中也是特别局限于摄食中枢(下丘脑腹内侧Ventromedial hypothalamus，VMH)进行表达。VMH中约2成的神经细胞被称为葡萄糖应答神经元，它们一直被认为对控制体重具有重要作用。向大鼠脑内给予葡萄糖时，大鼠的进食量减少，而与此相对，向脑内给予葡萄糖类似物葡萄糖胺，以此抑制葡萄糖代谢时，大鼠过量进食。由电生理学实验可知，葡萄糖应答神经元与生理的葡萄糖浓度变化(5-20mM)相呼应而被活化，而其活性因葡萄糖胺等抑制葡萄糖代谢而受到抑制。可推定VHM的葡萄糖浓度感知系统具有与胰腺β细胞的胰岛素分泌一样的由葡糖激酶介导的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞外，VHM中进行葡糖激酶活化的物质不仅具有血糖纠正效果，而且对于对多数II型糖尿病患者形成困扰的肥胖也可能具有纠正作用。由上述内容可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药物和/或预防药物，或者用作视网膜病、肾病、神经机能病、缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病慢性并发症的治疗和/或预防药物，还可用作肥胖的治疗和/或预防药物。作为具有本专利技术的化合物(I)所具有的吡啶骨架和结合于该吡啶骨架上的酰胺基的化合物，已公开了下述结构式(IV) 所示化合物(日本特开平5-213382号公报)。但是，日本特开平5-213382号公报上记载的化合物(IV)所具有的异噁唑基的C＝N和酰胺键的位置关系与本专利技术化合物的C＝N和酰胺键的位置关系不同，而且本专利技术化合物的用途是用于糖尿病，而日本特开平5-213382号公报的用途是用于除草剂，这一点也不同。作为结构相近并且也用于糖尿病用途的化合物，已公开了下式(V) 或下式(VI) 所示化合物(日本特表2001-522834号公报)。日本特表2001-522834号公报的化合物的一个用途是用于糖尿病，与本专利技术的化合物(I)的用途一样。日本特表2001-522834号公报上记载的化合物(V)或(VI)与本专利技术化合物(I)都具有吡啶骨架作为基本骨架，而且该吡啶环上具有酰胺键，这一点是共通的。但是，本专利技术化合物(I)在吡啶环的6位上具有取代基，而所述化合物(V)或(VI)在吡啶环的6位上没有取代基，这一点是不同的。而且，本专利技术化合物(I)在构成吡啶环的氮原子旁边具有酰胺键，而日本特表2001-522834号公报上记载的化合物(VI)是在与构成吡啶环的氮原子相隔1个碳原子的位置上具有酰胺键，就构成与本专利技术的B环对应的部分—吡啶环的C＝N部分与酰胺键的相对位置关系而言，本专利技术化合物(I)与日本特表2001-522834号公报上记载的化合物(VI)是不同的。作为与本专利技术的化合物(I)—样具有吡啶此-2-甲酰胺骨架的化合物，已公开了下式(VII) 所示化合物(国际公开01/81345号小册子)。但是，化合物(VII)上记载的与酰胺键的氮原子结本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）式中Ｘ↑［１］表示Ｎ、Ｓ或Ｏ或者表示碳原子数为１－６的２价饱和烃基，当所述２价饱和烃基的碳原子数为２以上时，该２价饱和烃基中的一个碳原子可以被氮原子、氧原子或硫原子置换 ；Ｒ↑［１］表示６－１０元的芳基、５－１０元的杂芳基、碳原子数为３－７的环烷基或低级烷基，该Ｒ↑［１］可以在Ｒ↑［１］上具有１或２个选自下列的基团：氨基、低级烷基（低级烷基的氢原子可以被羟基、低级烷氧基、卤素原子、氨基甲酰基、一或二 低级烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基或者一或二－低级烷基氨基取代）、低级烷氧基（构成该低级烷氧基的亚甲基或甲基的氢原子可以被羟基、卤素原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基或者一或二低级烷基氨基取代）、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、氨基甲酰氧基、羧基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、卤素原子、羟基、甲酰基、Ｃ２－Ｃ６烷酰基、Ｎ－Ｃ２－Ｃ６烷酰基氨基、Ｃ１－Ｃ６烷硫基、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６烷基氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－二－Ｃ１－Ｃ６烷基氨磺酰基、Ｃ１－Ｃ６烷基亚硫酰基、Ｃ１－Ｃ６烷基磺酰基、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６烷基磺酰基氨基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二－Ｃ１－Ｃ６烷基氨基；Ｄ表示Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［ ３］相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子；式（Ⅱ）＊＊＊（Ⅱ）可以在该环内具有１或２个选自低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、羟基烷基（该羟基烷基中的羟基的氢原子可以进一步被低级烷基取代）和卤素原 子的基团，表示５－７元杂芳基或者６－１０元芳基；式（Ⅲ）＊＊＊（Ⅲ）表示与式（Ⅰ）中的酰胺基的氮原子相结合的该环中的碳原子与该环中的氮原子一起形成Ｃ＝Ｎ的单环或双环的杂芳基，该杂芳基可以在Ｂ环内具有１或２个选自下列基 团的取代基：低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基（该羟基烷基中的羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代）、氨基烷基（该氨基可被低级烷基取代）、烷酰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：三谷守弘，番场诚，坂井富美子，渡边瞳，佐佐木康裕，西村辉之，永木淳一，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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