本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其药用盐和／或药用酯，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和ｎ如说明书和权利要求书中所定义。该化合物用于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，例如骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的杂芳基腈衍生物，它们的制备和作为药物的用途。具体地，本专利技术涉及通式(I)的新型腈 其中R1为杂芳基，-(R′R″)mCO-Ra或S(O)p-Ra，其中R′为R″独立为氢或低级-烷基；m为0或1；p为1或2；Ra为杂芳基，杂芳基-低级-烷基，或杂芳基-低级-烷氧基，其中在前的每个杂芳基选自吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，N-氧代-喹啉基，N-氧代-异喹啉基，1，5-二氮杂萘基，吡唑基，吲唑基，呋喃并吡啶基，呋喃并吡啶基，呋喃并吡啶基，呋喃并吡啶基，1H-吡咯并吡啶基，1H-吡咯并吡啶基，1H-吡咯并吡啶基，1H-吡咯并吡啶基，1H-吡唑并吡啶，1H-吡唑并吡啶，1H-吡唑并吡啶，1H-吡唑并吡啶，苯并噻唑基，氮杂吲哚基，咪唑并苯并噻唑基和中氮茚基，它们每一个任选地被取代；R2为氢或低级-烷基；R3为氢或低级-烷基；R4为氢或低级-烷基；R5为氢，低级-烷基，杂烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基-低级-烷基；R6为氢或低级-烷基；n为1至3的整数；及其药用盐和/或药用酯。半胱氨酸蛋白酶被认为是一类末端蛋白质降解的溶酶体介质。然而，发现这类酶家族的几种新成员是在组织有限表达的调节蛋白酶，这意味着其在细胞生理学上的特殊作用，因而可以在不影响一般溶酶体蛋白质降解的情况下专门指向这些活性。特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研发提供了调节免疫力，骨质疏松，神经变性，慢性炎症，癌症和疟疾的新药(Bromme，Drug News Perspect 1999，12(2)，73-82；Chapman等，Annu.Rev.Phys.1997，59，63-88)。半胱氨酸蛋白酶可以分成两种超家族涉及白介素1β转化酶(ICE)的酶家族，和半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。目前，已获得至少12种木瓜蛋白酶家族的人蛋白酶的序列(组织蛋白酶B，L，H，S，O，K，C，W，F，V(L2)，Z(X)和博莱霉素水解酶)。首次发现的组织蛋白酶K是一种主要存在于兔破骨细胞的cDNA，其被认为是OC-2(Tezuka等，J.Biol.Chem.1994，269，1106-1109)。最近的观察表明，组织蛋白酶K是一种至今报道过的最强效的哺乳动物弹性蛋白酶。组织蛋白酶K以及组织蛋白S和L也是强效胶原酶和明胶酶。巨噬细胞似乎在特定环境下能够动员内体和/或溶酶体隔室中的这类活性蛋白酶移动到细胞表面。在这种情况下，细胞表面/基质接触面成为一种不包含内源性抑制剂的隔室，可以被看作是一种溶酶体的生理延伸。这是一种破骨细胞、骨巨噬细胞的固有生理特征，在炎症状况下也可以被其它巨噬细胞或细胞加以利用。组织蛋白酶K在破骨细胞内大量存在，由此可以得出这样的启示，即组织蛋白酶K在骨吸收中发挥重要作用。研究揭示，组织蛋白酶K是破骨细胞中的重要半胱氨酸蛋白酶，在人破骨细胞中特异性表达。半胱氨酸蛋白酶活性的抑制和骨吸收之间相关性已有报道(Lerner等，J.Bone Min.Res.1992，7，433；Everts等，J.Cell.Physio.1992，150，221)。组织蛋白酶K在RA患者的滑液成纤维细胞，以及鼠肥大软骨细胞中检测到(Hummel等，J.Rheumatol.1998，25(10)，1887-1894)。这两结果表明组织蛋白酶K对软骨侵蚀有直接作用。P.Libby(Libby等，J.Clin.Invest.1998，102(3)，576-583)报道正常动脉几乎或完全不含组织蛋白酶K或S，而动脉粥样化的巨噬细胞含有大量免疫反应性组织蛋白酶K和S。与人动脉粥样化相关的大多数组织提取物的促弹性组织离解活性，与非-动脉粥样硬化动脉相比，可被E64，一种非-选择性半胱氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。肿瘤发展和转移的特征在于肿瘤侵入相邻组织，以及从原发性肿瘤分裂为癌细胞和代谢细胞渗透进入器官。这些过程都与胞外基质蛋白的降解相关，故此需要蛋白降解活性。在原发性乳腺肿瘤，以及源于乳腺肿瘤的骨转移中经鉴定存在组织蛋白酶K(Littlewood-Evans等，Cancer Res.1997，57，5386-5390)。已经鉴定出不同类型的化合物作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，例如醛，α-酮羰基化合物，卤代甲基酮，重氮甲基酮，(酰氧基)甲基酮，酮甲基锍盐，环氧琥珀酰化合物，乙烯基砜，氨基酮，和酰肼(Schirmeister等，Chem.Rev.1997，97，133-171；Veber等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，14249-14254)。这些化合物的缺点包括缺乏选择性、溶解性差、血浆清除时间短和细胞毒性。因此有必要寻找用于治疗蛋白酶，尤其是半胱氨酸蛋白酶，包括组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶K病理水平导致的疾病的新型抑制剂。本专利技术化合物对半胱氨酸蛋白酶，特别对木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，更特别对组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最特别对组织蛋白酶K具有抑制活性。出乎意料地发现，该对组织蛋白酶K的抑制作用相对于其它组织蛋白酶是选择性的。通式(I)的化合物非常有效地抑制组织蛋白酶K，而对其它蛋白酶抑制剂例如组织蛋白酶S，组织蛋白酶L和组织蛋白酶B的抑制作用非常弱。因此，本专利技术的通式(I)的新型化合物用于特异性抑制组织蛋白酶K。也因此，它们能够用于治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，例如骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛(instableangina pectoris)，中风，斑破裂(plaque rupture)，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄(restenosis afetr angioplasty and stent placement)，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病(respiratorydisease)。因此，本专利技术涉及一种预防和/或治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的方法，所述疾病例如为骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病，所述方法包括给人或动物施用式(I)的化合物。本专利技术还涉及含有式(I)化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。本专利技术还涉及所述化合物用于制备治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物的用途。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法。除非另有指出，下列定义用于举例说明和定义本文中用于描述本专利技术的各个术语的含义和范围。在本申请中，术语″低级″用于表示由1-7个，优选1-4碳原子组成的基团。术语″烷基″是指1-8碳原子的支链或直链一价饱和脂肪族烃基。术语″低级-烷基″是指1-6个，优选1-4碳原子的支链或直链一价饱和烷基。该术语进一步举例为诸如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基等的基团。低级-烷基为优选的烷基。″亚烷基″表示1本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为杂芳基，－（ＣＲ′Ｒ″）↓［ｍ］－ＣＯ－Ｒ↑［ａ］或－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－Ｒ↑［ａ］，其中Ｒ′为Ｒ″独立为氢或低级－烷基；ｍ为０或１；ｐ为１或２； Ｒ↑［ａ］为杂芳基，杂芳基－低级－烷基，或杂芳基－低级－烷氧基，其中在前的每个杂芳基选自吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，Ｎ－氧代－喹啉基，Ｎ－氧代－异喹啉基，１，５－二氮杂萘基，吡唑基，吲唑基，呋喃并［２，３－ｂ］吡啶基，呋喃并［２，３－ｃ］吡啶基，呋喃并［３，２－ｃ］吡啶基，呋喃并［３，２－ｂ］吡啶基，１Ｈ－吡咯并［３，２－ｂ］吡啶基，１Ｈ－吡咯并［２，３－ｂ］吡啶基，１Ｈ－吡咯并［３，２－ｃ］吡啶基，１Ｈ－吡咯并［２，３－ｃ］吡啶基，１Ｈ－吡唑并［３，４－ｂ］吡啶，１Ｈ－吡唑并［３，４－ｃ］吡啶，１Ｈ－吡唑并［４，３－ｂ］吡啶，１Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］吡啶，苯并噻唑基，氮杂吲哚基，咪唑并［２，１－ｂ］苯并噻唑基和中氮茚基，它们每一个任选地被取代；Ｒ↑［２］为氢或低级－烷基；Ｒ↑［３］为 氢或低级－烷基；Ｒ↑［４］为氢或低级－烷基；Ｒ↑［５］为氢，低级－烷基，杂烷基，环烷基，环烷基－低级－烷基，低级－烷氧基－羰基－低级－烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基－低级－烷基；Ｒ↑［６］为氢或烷基；和 ｎ为１至３的整数；及其药用盐和／或药用酯。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T加夫列尔，NE克劳斯，T米尔德干，WS帕尔梅，DB史密斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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