芳基稠合多环内酰胺的制备方法技术

用于制备式Ⅰ的芳基稠合多环内酰胺的方法，所述芳基稠合多环内酰胺是在芳基稠合氮杂多环化合物的合成中的有用的中间体，所述化合物作为用于治疗神经病学障碍和心理学障碍的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及式I的 其中R1和R2的定义如下。式I化合物在制备某些芳基稠合氮杂多环化合物时作为有用的中间体，所述的芳基稠合氮杂多环化合物是治疗神经病学障碍和心理学障碍的活性剂。2000年2月25日提交的美国专利申请09/514002公开了3-氨基甲基-(2，3-二氢茚)-1-羧酸甲基酯的制备及该化合物作为合成某些芳基稠合氮杂多环化合物中间体的用途。2002年4月4日申请的美国专利申请10/124,135公开了由具有式I结构的中间体制备芳基稠合氮杂多环化合物的方法。美国专利6,410,550公开了用于治疗精神病和心理障碍的某些芳基稠合氮杂多环化合物的合成、药物组合物及其使用方法。上述专利申请和专利全部合并引入本文。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物的制备方法 通过在氢化催化剂和酸的存在下用氢气和式R3OH的醇氢化式II的化合物得到。 R1和R2独立的选自氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、卤素、磺酰基烷基、烷基氨基、酰胺、酯、芳基烷基、杂烷基和芳基烷氧基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环或双环；并且R3是C1-C6烷基。催化剂为约5％至约10％的Pd/C催化剂(palladium on carbon)。优选的催化剂为约5％的Pd/C催化剂。在一个优选的实施方案中，R3是C1-C2的烷基。式II的化合物中的腈基在氢化反应中被还原成相应的氨基。本专利技术提供的催化剂与式II化合物的重量比为约1∶99至约10∶90。优选的比例是约10∶90。Pd/C催化剂以水和催化剂混合物的形式安全地保存。混合物通常包含约30％至约60％重量的水。在本专利技术一个优选的技术方案中，催化剂包含约50％重量的水。酸以与氨基基团等值的比例存在，即酸和氨基基团的比例为约1∶1。合适的酸包括硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、甲酸、苯甲酸和水杨酸。优选的酸是硫酸。用含有式R3OH醇的碱溶液处理式III的中间体化合物，将其环化成式I化合物。优选的碱是第I族金属的醇盐，最优选的碱是叔丁醇钠。 将式III化合物环化成式I化合物的反应在含有式R3OH醇的溶剂中进行，其中R3是C1-C6烷基，优选R3是C1或C2烷基。在本专利技术的一个优选实施方案中，在式III的中间体化合物环化成式I化合物之前不需预先分离中间体III。在另一个技术方案中，式III的中间体化合物在转化成式I化合物之前被分离。当R3是C3-C8的烷基且该氨基结合成酸加成盐的形式时，式III化合物可被分离。实例包括但不限于对-甲苯磺酸盐、苯乙醇酸盐、水杨酸盐和酒石酸盐。在一个优选的实施方案中，式I化合物选自如下的组10-氮杂-三环十二-2，4，6-三烯-9-酮；3-三氟甲基-10-氮杂-三环十二-2(7)，3，5-三烯-9-酮；(+)-3-三氟甲基-10-氮杂-三环十二-2(7)，3，5-三烯-9-酮；(-)-3-三氟甲基-10-氮杂-三环十二-2(7)，3，5-三烯-9-酮；3-氟-10-氮杂-三环十二-2(7)，3，5-三烯-9-酮；(+)-3-氟-10-氮杂-三环十二-2(7)，3，5-三烯-9-酮；和(-)-3-氟-10-氮杂-三环十二-2(7)，3，5-三烯-9-酮。专利技术详述本专利技术提供了由流程附图说明图1所示的一系列反应制备式I化合物的方法。流程图1 在步骤1中，式II化合物在氢化催化剂、式R3OH的醇和酸的存在下氢化成中间体化合物III。反应包括将腈基基团还原成相应的胺，使茚环饱和以及将乙烯酮缩醛转化成式-CO2R3的相应酯基。R1和R2独立地选自氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基、卤素、磺酰基烷基、烷基氨基、酰胺、酯、芳基烷基、环烷基和芳基烷氧基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环或双环；并且R3是C1-C6烷基。出于安全的目的，适用于步骤1的氢化催化剂通常以催化剂和水的混合物的形式贮藏。通常，氢化催化剂包含约30％至约60％重量的水以安全的存储和处理。由于式II和式III化合物在水存在下固有的不稳定性，本专利技术的目标之一是选择一种催化剂和氢化条件，在引入水的时候能够利用这种缺陷。所述催化剂为约5％至约10％的Pd/C催化剂，优选约5％的Pd/C催化剂，催化剂与式II化合物的重量比为约1∶99至约10∶90。优选该比例为约10∶90。通常情况下，流程图1中步骤1所示类型的氢化反应在过量的酸的存在下进行。此处所用的术语“过量的酸”是指那些没有与式III中氨基结合成盐的酸。当式II化合物的氢化反应在酸与氨基的当量比例为约2∶1条件下进行时，产品的收率很低。在上述结果的基础上，确信式II化合物和式III化合物在过量酸的存在下是不稳定的。本专利技术中酸与氨基化合物的当量比例为1∶1，因此所有的酸都与式III中的氨基结合成盐。氢化反应在酸的存在下进行，如硫酸、乙酸、甲酸、苯甲酸或水杨酸，优选硫酸、甲酸、乙酸或对-甲苯磺酸，最优选硫酸。适宜的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或这些溶剂的混合物，优选甲醇或乙醇。反应在高至7个大气压的氢气条件下进行(大约100psi)，优选3至4个大气压(大约50psi)，反应周期为1-48小时，优选12小时。这提供可以是非对映异构体的混合物的式II化合物。上述如流程图1中步骤1在反应中引入水或酸时能够利用这种缺陷的反应条件提供了化学稳定的环境从而提高了中间体III的收率。此处使用的术语“不稳定的”是指在水或过量酸的存在下式II或式III化合物发生不期望的化学副反应的可能性。当式II和/或式III化合物发生不期望的副反应时，化合物I的收率显著降低。术语“化学稳定的环境”是指式II或式III化合物与水或酸发生不期望的副反应的可能性相对低。流程图1中步骤2为形成式I的内酰胺。式(III)的氨基酸酯用碱，如叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、甲基咪唑、lutdine、吡啶、甲基吗啉、乙基吗啉或dissdopropylethylamine处理。优选的碱是第I族金属的醇盐。最优选的碱是叔丁醇钠。醇盐碱优选含有非常低的氢氧化钠。适宜的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯或上述任何溶剂的混合物，优选甲醇或甲醇和乙酸乙酯的混合物。反应在0℃至120℃的温度下进行，优选在室温条件下进行。为获得式(I)化合物，反应持续进行0.5小时至72小时，优选6小时。根据前述式II和式III化合物的副反应，步骤2中的溶剂含有最低量的水。在一个优选的实施方案中，式III的中间体化合物在步骤2的环化反应之前不需分离。所述碱直接加入中间体III的滤液中，接下来环化成内酰胺I的反应。在另一个实施方案中，中间体化合物III可以分离，其中R3是C3-C8烷基并且所述氨基结合成酸加成的盐。实例包括但不限于对-甲苯磺酸盐、苯乙醇酸盐、水杨酸盐和酒石酸盐。根据上述环化条件，无论是以分离化合物形式还是预先没有分离的溶液形式的中间体III都可以转化成内酰胺I。式I化合物在合成芳基稠合氮杂多环化合物时用作中间体，芳基稠合氮杂多环化合物在治疗神经病学障碍和心理学障碍方面显示活性。流程图2阐明了由式II化合物转化成式IV的芳基稠合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物的方法，＊＊＊Ⅰ包括用氢气和具有式Ｒ↑［３］ＯＨ的醇在氢化催化剂和酸的存在下氢化式Ⅱ化合物；＊＊＊Ⅱ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立的选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基、三氟甲基、卤素、磺酰基烷基、烷基氨基、酰胺、酯、芳基烷基、杂烷基和芳基烷氧基；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的碳原子一起形成单环或双环；并且Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基；和ａ．所述氢化催化剂包含约５％至约１０％Ｐｄ／Ｃ催化剂；ｂ．所述氢化催化剂与式Ⅱ化合物的重量比为约１∶９９至约１０∶９０；ｃ．所述氢化催化剂包含约３０重量％至约６０重量％的水；ｄ．所述腈基基团被还原成相应的氨基基团；和ｅ．所述酸与氨基基团的等当比例为约１∶１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE小汉菲尔德，TJN沃森，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]