本发明专利技术公开了一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物及制备方法和应用，属于具有抗抑郁活性的药物化学领域。所述化合物特征在于结构式如（１），其中：Ａｒ为：式（２）该化合物的制备过程包括：度洛西汀或Ｎ－Ｒ↓［１］取代的度洛西汀与氯代酰氯在氯仿中于室温在缚酸剂存在下反应生成酰胺，然后与芳香哌嗪发生烷基化生成长链芳香哌嗪酰胺，最后长链芳香哌嗪酰胺用氢化铝锂在四氢呋喃中于回流下还原生成长链芳香哌嗪度洛西汀类似化合物。该化合物以其游离碱或盐的形式用于制备抗抑郁症的药物。本发明专利技术的优点在于其制备过程简单、易于操作。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物及制备方法和应用，该技术属于具有抗抑郁活性的药物化学领域。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，属情感性障碍。随着生活节奏的不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升，据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3～5％，几乎见于各个年龄阶段，如末及时识别和治疗，将会带来较严重的后果(如自杀、残疾、过多的医疗资源浪费等)。根据世界卫生组织发表的<2002年世界卫生报告>，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第2大疾病。自从50多年前第一代抗抑郁药物专利技术以来，抗抑郁药物至今已经发展到第三代，但是当前应用的大多数抗抑郁药物的共同弱点是延迟起效，即一般在开始服药的第2～6周后才能出现抗抑郁作用，第二代的SSRIs(fluoxetine，paroxetine，citalopram，fluvoxamine，sertaline)虽然在这方面有所改进，但仍有2～4周的起效时间，新作用机制的第三代抗抑郁药物即使好的品种(例如度洛西汀、文拉发新)也仍有2周左右的起效时间。快速起效的药物可以减轻病人症状及其与家属的痛苦，降低自杀的危险性，同时减轻社会经济负担。因此研究快速起效的抗抑郁药物的重要性日显突出。1993年Artigas等首次报道将pindolol(混合的5-HT1A/β肾上腺素受体拮抗剂)与SSRIS抗抑郁药物联合用药能够显著减小SSRIS的滞后期，增强抗抑郁效果，使病人症状得到显著改善。随后的研究结果表明，5-HT1A拮抗剂WAY100635与几个SSRIS联和用药也能显现出这种效果。对这种现象的一种假设认为可能是前神经突触的5-HT1A自主受体的拮抗作用能够阻断前神经突触5-HT自主受体，因此增加了神经突触间隙间的5-HT浓度，从而提高疗效，降低滞后期等。在此基础上，当前国际上抗抑郁药物的的研究焦点主要是将各种5-HT1A受体拮抗剂或激动剂主要结构与SSRIS的主要结构组合在一个分子中使之对5-HT传导体和5-HT1A受体都具有较高的亲和性，从而发挥双重抗抑郁作用，将此种想法进一步延伸，就形成了所谓的SSRI‘plus’方法。在此方法的指导下，出现了一些新作用机制的化合物目前处于临床研究阶段，例如Flibanserin和Vilazodone，它们能够在服用几天后就出现抗抑郁作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物及制备方法和应用，该化合物可同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗抑郁症的药物。本专利技术是通过下述技术方案加以实现的，一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 R2为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R1为氢、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O；Z为羰基或亚甲基；n＝1～4。上述的R2为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y为C或N；R1为氢或甲基；n＝1～3。上述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物包括以下化合物N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N--N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物，其特征在于结构式如下：＊＊＊其中：Ａｒ为：＊＊＊Ｒ↓［２］为：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含Ｓ、Ｎ、Ｏ的五元杂环、含Ｓ、Ｎ、Ｏ的六元杂环 、苯基、取代苯基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；Ｒ↓［１］为：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的酰基；Ｘ、Ｙ为：Ｃ、Ｓ、Ｎ或Ｏ；Ｚ为：羰基或亚甲基；ｎ＝１～４。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李爱军，刘东志，周雪琴，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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