制备度洛西汀和它的中间体的方法技术

提供了制备化学纯度洛西汀和化学纯度洛西汀中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求了 2006年5月31日提交的下列美国临时专利申请No: 60/809,977的权益，它的内容被引入这里供参考。度洛西汀HC1是神经传递质血清素和去甲肾上腺素的双再摄取抑 制剂。它可用于应激性尿失禁(SUI)，抑郁症，和疼痛发作的医治。它以 CYMBALT八@商购。度洛西汀盐酸盐具有化学名称(3)-(+)->1-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙烷胺盐酸盐和具有以下结构度洛西汀，以及它的制备方法，已公开在美国专利No. 5,023,269, EP专利No. 457559,和美国专利No. 6,541,668中。度洛西汀转化至它的盐酸盐已描述在美国专利No. 5,491,243和描 述在Wheeler W.J.等人，J. Label. Cpds. Radiopharm, 1995, 36, 312中。在两种情况下反应都是在乙酸乙酯中进行的。与任何合成化合物 一样，度洛西汀能够含有来自任何来源的无关化 合物或杂质。它们可以是未反应的起始原料，反应的副产物，副反应的 产物，或降解产物。在度洛西汀或任何活性的药物成分(API)中的杂质是 不希望有的，和，在极个别情况下，甚至对于用API(其中存在足够量的本专利技术的领域本专利技术涉及化学纯度洛西汀本专利技术的背景杂质)的剂型医治的患者是有害的。此外，不希望有的对映异构体杂质会 降低在药物组合物中被利用的API的水平。现有技术中也已知的是，在API中的杂质来源于API本身的降解， 它与在贮存过程中纯API的稳定性以及制造方法(包括化学合成)有关。过程杂质包括未反应的起始原料，在起始原料中所含的杂质的化学衍生 物，合成副产物，和降解产物。除稳定性(它是在API的储存期限中的因素)之外，在工业制造方法 中生产的API的纯度明显是工业化的必要条件。在工业制造方法中引入 的杂质必须限于非常少量，并且优选基本上不存在。例如，API制造厂 家的ICH Q7A指导要求通过规定在制造过程中原材料的质量，控制过程 参数，如温度、压力、时间和化学计量比并包括提纯步骤如结晶、蒸馏 和液—液萃取法，来将过程杂质维持低于所设定的限度。化学反应的产物混合物很少是具有足够纯度以遵循药物标准的单 种化合物。反应的副产品(Side products)和副产物(by-products)以及反应 中所使用的辅助试剂在大多数情况下也存在于该产物混合物中。在API 的处理过程中的某些阶段，必须典型地通过HPLC或TLC分析来分析纯 度，以确定它是否适合于连续处理和最终用于药物产品中。该API不必 是绝对纯的，因为绝对纯度是典型地达不到的理论理想。相反，纯度标 准是为了确保API尽可能不含杂质的目的而设定的，因此尽可能安全地 用于临床应用。在美国，食品与药物管理局指南(the Food and Drug Administration guidelines)推荐一些杂质的量限制于低于0.1%。一般，副产品，副产物，和辅助试剂(统称"杂质，，)利用分光光度 法和/或用另一种物理方法来确定，然后与峰位如在色谱图中的峰位或在 薄层色谱板(TLC plate)上的斑点相关联。(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989))。 其后，该杂质能够例如通过在色 谱图中的杂质的相对位置来确定，其中在色谱图中的位置通常是以样品 注射在柱上与具体组分经由检测器的洗脱之间的分钟数来测量的。在 色谱图中的相对位置已知为"停留时间"。该停留时间能够围绕着以仪表配置的状况以及许多其它因素为基 础的平均值而变化。为了减轻该变化对于杂质的准确鉴定的影响，专业 人员使用"相对停留时间，，("RRT")来确定杂质(Strobel p. 922)。 杂6质的RRT(相对停留时间)是它的停留时间除以参比标记物的4亭留时间。 有利的是选择与添加到混合物中或在混合物中存在的API不同的化合 物，它的量足够的大使得可检测到且同时足够的低使得不致于使柱饱 和，并且将该化合物用作参比标记物来测定RRT。(+)-N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-p塞吩基)丙烷胺已由Olsen B.A等人 公开，作为在度洛西汀的制备中获得的杂质(J. Lib. Chrom. & Rel. Technol, 1996, 19, 1993)。US 4,956,388公开了 N,N-二甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 和N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺的合成。在本领域中仍然需要适合在工业规模上使用并得到高纯度的产物 的制备度洛西汀的方法。本专利技术的概述在一个实施方案中本专利技术提供制备度洛西汀(或它的盐)或它的药物 组合物的方法，该度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物由HPLC测 得具有低于约2%的N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 (DLX-IS03)，该方法包括测量在2-乙酰基p塞吩的批料中3-乙酰基瘗吩的 水平，选择具有低于约2%的3-乙酰基噻吩的批料；和从该批料合成度 洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物。在另一个实施方案中本专利技术提供制备(+)-N,N-二甲基-3-( 1 -萘基氧 基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的方法，该(+ )-忖;^-二曱基-3- (l-萘基氧 基)-3- ( 2-。塞吩基)丙胺(DNT )由HPLC测得具有4氐于约P/o的(+)-N,N國 二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DNT-IS03),该方法包括测量 在2-乙酰基p塞吩的批料中3-乙酰基p塞吩的水平，选择具有低于约2%的 3-乙酰基p塞吩的批料；和从该批料制备DNT或它的盐。在另一个实施方案中本专利技术提供制备度洛西汀(或它的盐)或它的药 物组合物的方法，该度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物由HPLC 测得具有低于约1%的N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 (DLX-IS03)，该方法包括测量在(+)-N,N-二曱基-3-( 1 -萘基氧基)-3-(2-瘗 吩基)丙胺(DNT)或它的盐的批料中DNT-IS03或它的盐的水平，选择具 有低于约1%的DNT-IS03或它的盐的批料；和从该批料合成度洛西汀 (或它的盐)或它的药物组合物。本专利技术的详细说明本专利技术提供基本上不含杂质(+)-N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基) 丙胺的度洛西汀的方法，该杂质在这里称作DLX-IS03并由下式表示还提供的是N,N-二曱基-3-(1 -萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)(在 度洛西汀的合成中的中间体)的制备方法，它基本上不含这里称作 DNT-IS03的杂质N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺。进一步提供的是N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(在度 洛西汀的合成中的中间体)的盐的制备方法，它基本上不含杂质即这里称 作DNT-IS03盐的N,N-二甲基-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备度洛西汀（或它的盐）或它的药物组合物的方法，该度洛西汀（或它的盐）或它的药物组合物由ＨＰＬＣ测得具有低于约２％的Ｎ－甲基－３－（１－萘基氧基）－３－（３－噻吩基）丙胺（ＤＬＸ－ＩＳＯ３），该方法包括测量在２－乙酰基噻吩的批料中３－乙酰基噻吩的水平，选择具有低于约２％的３－乙酰基噻吩的批料；和从该批料合成度洛西汀（或它的盐）或它的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S伊尼，M阿布拉莫夫，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]