一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：将盐酸度洛西汀采用气流粉碎的方式制得盐酸度洛西汀微粒；将得到的盐酸度洛西汀微粒与药用赋形剂混合，采用挤压造粒技术制成盐酸度洛西汀微丸。将制成的盐酸度洛西汀微丸包衣隔离层，以减少制剂制备过程中主药与肠溶衣材料相互影响的包在含药微丸外层的隔离层。在制成的包衣隔离层的微丸，包裹在隔离层外以达到肠溶效果的肠溶衣层。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种盐酸度洛西汀肠溶微丸制备方法，特别涉及一种盐酸度洛西汀含药丸芯的制备方法。
技术介绍
盐酸度洛西汀（Ruloxetine Hydrochloride，商品名Cymbalta）是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRI）。其结构式如下：盐酸度洛西汀的药理机理如下：盐酸度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺能与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示，盐酸度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，盐酸度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。盐酸度洛西汀不抑制单胺氧化酶。2004年8月和12月，美国和欧盟分别批准盐酸度洛西汀治疗成人严重抑郁症。这是盐酸度洛西汀正式获准临床应用的第一个适应证。两项总计包括512例受试者的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，度洛西汀一日1次60mg治疗9周能较安慰剂显著降低，且用药1周后即显著改善抑郁症状。盐酸度洛西汀治疗也能显著改善抑郁症患者的躯体症状，包括失眠、迟缓、疼痛和头痛等，而这通常是使用5-羟色胺再摄取抑制剂治疗不能获得的疗效。抑郁症发作治疗成功后的症状复发是一严重的临床问题，故美国精神病学学会已推荐维持抗抑郁疗法以降低患者的复发风险。在一项双盲、安慰剂对照研究中，533例严重抑郁症受试者经接受度洛西汀一日1次60mg治疗12周后，278例符合进入维持疗法期标准的患者再随机继续服用同剂量的度洛西汀或安慰剂治疗6个月。结果显示，盐酸度洛西汀组患者至抑郁症再次发作的时间较接受安慰剂者显著更长，同时复发率也更低。其他的双盲和开放研究已证实度洛西汀治疗抑郁症患者的长期疗效和安全性。在长期研究中，早期与后期报告的治疗中出现的不良事件的比较显示，长期治疗并未引起特殊的不良事件。因此，盐酸度洛西汀具有良好的疗效和安全性。虽然盐酸度洛西汀具有上述良好的疗效，但因其独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度仅略溶于水、且在酸中易降解，故宜制成肠溶制剂，因为药物的水难溶性制得制剂难于完全溶出，且在制备中主药易与一些包衣材料发生相互作用，形成难溶或不溶的衣层而使主药难以溶出，这又易降低其生物利用度。盐酸度洛西汀原料呈针状结晶，难溶于水性介质中，当以胶囊剂或片剂形式口服给药时，未微粒化的盐酸度洛西汀是不容易溶解和分散的，因而不能在体内迅速吸收。经检索，EP0693282A,CN1106191C，公开了度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法，该方法涉及的是空白丸心包衣制备盐酸度洛西汀微丸；CN1759829A涉及的是度洛西汀制成固体分散体溶液后空白丸心包衣。而本专利技术涉及的是将盐酸度洛西汀微粉化与可药用赋形剂混合，经挤压滚圆制成含药丸心再制成肠溶微丸。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是克服上述缺陷，提供一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法。本专利技术的目的是通过如下的技术方案实现的。本专利技术提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）将盐酸度洛西汀原料采用气流粉碎的方式制得盐酸度洛西汀微粒；（2）将制得盐酸度洛西汀微粒与药用赋形剂混合，采用挤压造粒技术制成盐酸度洛西汀微含药丸芯丸。（3）将制成的盐酸度洛西汀微丸包衣隔离层，用以减少制剂制备过程中主药与肠溶衣材料相互影响。（4）在制成的包衣隔离层的微丸表面，包裹肠溶衣层，以使微丸具备肠溶效果。（5）将包衣后的微丸冷却后装入3号明胶胶囊。关于药芯，其中，盐酸度洛西汀原料微粒粒度分布D90小于200微米。所述的D90小于200微米是指：90%微粒的直径小于200微米，其中，90%是指数量。优选地，步骤（1）中所述盐酸度洛西汀微粒的D90小于100微米，更优选地，小于40微米，进一步优选地，小于25微米，最优选地，小于15微米。根据本专利技术提供的制备方法，其中，所述步骤（1）包括：将盐酸度洛西汀原料经气流粉碎方式制得盐酸度洛西汀微粒。根据本专利技术提供的制备方法，步骤（2）中所述药物组合物为含有盐酸度洛西汀的微丸的形式。每单位所述药物组合物，即每粒胶囊中包含足够产生约12～24小时治疗作用量的盐酸度洛西汀，如每单位所述药物组合物微丸含有10～60mg的盐酸度洛西汀，优选地，含有20～30mg的盐酸度洛西汀。根据本专利技术提供的制备方法，其中，步骤（2）中所述药用赋形剂是无毒可药用的载体和/或助剂的统称，要求与盐酸度洛西汀微丸中其他组分具有可接受的相容性且对人体无害。所述药用赋形剂优先选自稀释剂、崩解剂、湿润剂和润滑剂中的一种或多种。添加的稀释剂或润湿剂在药物摄入时有助于盐酸度洛西汀的分散和溶出。因此，优选地，所述药用赋形剂含有稀释剂和/或润湿剂。根据本专利技术提供的制备方法，其中，步骤（2）中所述的药用赋形剂可以包括一种或多种稀释剂。所述稀释剂要求具有适宜的流动性，适宜的稀释剂包括乳糖、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、淀粉、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖及其一水合物、微晶纤维素、碱式磷酸钙或聚乙烯吡咯烷酮。微晶纤维素包括微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH201或其混合物。当所述药用赋形剂包括稀释剂时，稀释剂的适宜用量为占所述微丸重量的5～99%，优选为10～65wt%。根据本专利技术提供的制备方法，其中，步骤（2）所述的药用赋形剂可以包括一种或多种润湿剂作为药用赋形剂。适宜的润湿剂包括吐温-80、油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、蔗糖脂肪酸酯或十二烷基硫酸钠、波洛沙姆188。可选择一种或几种。优选为十二烷基硫酸钠。润湿剂的适宜用量为占所述药物组合物重量的0.25～5%，优选为1～5wt%。根据本专利技术提供的制备方法，其中，步骤（2）中所述的药用赋形剂可以包括一种或多种崩解剂。适宜的崩解剂包括淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素、藻酸盐、预凝胶化的玉米淀粉、交联的聚维酮或树胶、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠。优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，可选择一种或多种作为崩解剂。崩解剂的适宜用量为占所述微丸重量的0.2～30%，优选为0.2～10%。根据本专利技术提供的制备方法，其中，步骤（2）中所述药用赋形剂中可不包含润滑剂，也可包含一种或多种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）将盐酸度洛西汀原料采用气流粉碎的方式制得盐酸度洛西汀微粒；（2）将得到的盐酸度洛西汀微粒与药用赋形剂混合，采用挤压造粒技术制成盐酸度洛西汀微丸；（3）将制成的盐酸度洛西汀微丸包衣隔离层，以减少制剂制备过程中主药与肠溶衣材料的相互影响；（4）在制成的包衣隔离层的微丸表面，包裹肠溶衣层以使微丸具备肠溶效果；（5）将包衣后的微丸冷却后装入3号明胶胶囊。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将盐酸度洛西汀原料采用气流粉碎的方式制得盐酸度洛西汀微粒；
（2）将得到的盐酸度洛西汀微粒与药用赋形剂混合，采用挤压造粒技术
制成盐酸度洛西汀微丸；
（3）将制成的盐酸度洛西汀微丸包衣隔离层，以减少制剂制备过程中主
药与肠溶衣材料的相互影响；
（4）在制成的包衣隔离层的微丸表面，包裹肠溶衣层以使微丸具备肠溶
效果；
（5）将包衣后的微丸冷却后装入3号明胶胶囊。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述盐酸度洛西
汀微粒分布D90小于200微米。所述的D90小于200微米是指：90%微粒的
直径小于200微米，其中，90%是指数量；
优选地，所述盐酸度洛西汀微粒的D90小于100微米，更优选地，小于
40微米，进一步优选地，小于25微米，最优选地，小于15微米。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）中所述盐酸度洛西
汀微丸为微丸剂的形式，其最终剂型为胶囊剂的形式；
优选地，每粒所述盐酸度洛西汀微丸胶囊含有10～60mg的盐酸度洛西汀
微粒，更优选地，含有20～30mg的盐酸度洛西汀微粒。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）中所述药用赋形剂
选自稀释剂、崩解剂、湿润剂和润滑剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）中按照以下配方制
备所述盐酸度洛西汀微丸：
25～52wt%的盐酸度洛西汀微粒；
10～65wt%的稀释剂，所述稀释剂优选为乳糖、蔗糖、微晶纤维素PH101、
或其混合物；
0.2～10wt%的崩解剂，所述崩解剂优选为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维
素；
1～5wt%的湿润剂，所述湿润剂为十二烷基硫酸钠、波洛沙姆188，优选
为十二烷基硫酸钠；
优选地，该配方中还包括0.2～8wt%的润滑剂，所述润滑剂优选为滑石粉。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤（2）中按照以下配方制
备所述盐酸度洛西汀微丸：
7.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤（2）包括：
将所述盐酸度洛西汀微粒与乳糖、蔗糖、微晶纤维素PH101、交联聚维
酮、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉进行混合，然后加入乙醇—水
溶液搅拌混合制成适宜的软材，放入挤出机，以0.8mm模具，挤出转速：25～50
转/min挤压成为条状物料；然后放入离心滚圆机内以600～800转/min滚圆5-7
分钟。制成的含药微丸在60℃干燥控制水分小于3%，含药微丸直径为0.3-0.8mm
粒度分布在80-90%。
8.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤（2）是将所述盐酸度洛西汀
微粒与乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓东，梁慧敏，曹光，蔡桂玲，张铁英，
申请(专利权)人：天津药物研究院，天津华津制药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12