度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂制造技术

描述了度洛西汀盐酸盐的延迟释放配制剂和制造它的方法。优选的配制剂包括惰性芯，包括度洛西汀盐酸盐的药物层，分离层和包括甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种的肠溶包衣层。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂相关申请的交叉引用本申请要求2006年5月22日提交的美国临时申请No. 60/802,849 的权益，它被引入本文供参考。本专利技术的领域本专利技术涉及度洛西汀盐酸盐延迟释放(緩释)配制剂和它们的制造方法。度洛西汀盐酸盐是选择性血清素和去曱肾上腺素再摄取抑制剂 ("SSRI")，具有化学名称(+)-(S)-N-曱基-y-(l-萘氧基)-2-噻吩丙基胺盐 酸盐，分子式C18H19NOS HC1,和分子量333.88。度洛西汀盐酸盐的 化学结构可由通式I表示度洛西汀盐酸盐已公开在欧洲出版物No.273658中，并且目前由Eli Lilly公司以商品名称CYMBALTA 销售，用于主要抑郁症的医治，作 为20, 30,和60mg延迟释放包衣胶嚢剂。据报道CYMBALTA 片剂 含有度洛西汀盐酸盐和非活性成分FD&CBlueNo.2,明胶，羟丙基曱 基纤维素，羟丙基曱基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，十二烷基硫酸钠，蔗糖， 糖球，滑石，二氧化钛，柠檬酸三乙酯，和任选的氧化铁黄。本专利技术的背景通式I美国专利No.5,508,276 ("该，276专利") >开了包衣度洛西汀粒 剂的形式的延迟释放度洛西汀配制剂。所公开的肠溶衣层含有具有仅 仅少量的羧酸基团/每个重复单元的包衣用聚合物。羟丙基曱基纤维素乙 酸酯琥珀酸酯("HPMCAS")已公开作为优选的包衣用聚合物。当 HPMCAS以悬浮液的形式施涂时，该，276专利7>开道建议在施涂之前 将悬浮液冷却到低于20°C,以及使用具有小直径的管道并冷却喷雾干燥 器的管道和喷嘴。当HPMCAS以水溶液的形式施涂时，该，276专利公 开道HPMCAS应该用例如氨中和以促进它的溶解。该，276专利还公开 道，发现度洛西汀与许多肠溶衣反应形成緩慢可溶性或不溶性的涂层。 这会导致不利的药物释放走向和/或降低生物利用率。该，276专利还公 开道肠溶包衣药物配制剂是以一种方式制造的，该方式使得产品无变化 地通过患者的胃部并且当产品离开胃部和进入小肠时迅速地溶解和释 放活性成分。这可通过将活性成分包围在药片或粒剂的内部来实现，以 包膜或包围层形式，即"肠溶衣"，它在酸性环境如胃部中不可溶，但 是在近中性环境如小肠中变得可溶。延迟释放配制剂是理想的，因为它们防止酸敏感的活性药物成分 ("API")暴露于患者胃部的酸性环境，防止API的降解和/或对患者胃 部的刺激。因此，度洛西汀盐酸盐的另外延迟释放配制剂将是理想的。 本专利技术提供度洛西汀盐酸盐的此类延迟释放配制剂。本专利技术包括度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂，它包括惰性芯，包含 度洛西汀盐酸盐的药物层，分离层，包含曱基丙烯酸共聚物和羟丙基曱 基纤维素邻苯二曱酸酯中的至少一种的肠溶包衣层，和，任选的涂饰层。 优选地，该惰性芯包括糖球或微晶纤维素的微粒。优选，该药物层进一步包括一种或多种药物学上可接受的赋形剂。 更优选，该赋形剂选自粘结剂，助流剂，涂层剂，和抗静电剂。最优选 地，该赋形剂选自蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，羟丙基曱 基纤维素，和滑石。特别优选的药物层包括度洛西汀盐酸盐，蔗糖，聚 乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，和羟丙基曱基纤维素。该药物层优选 是以配制剂的约40wt。/。-约90 wtQ/。的量存在。更优选地，该药物层是以 配制剂的约50wt。/。-约75 wt。/。的量存在。本专利技术的概述7该分离层优选包括涂层剂和任选的一种或多种附加药物学上可接 受的赋形剂。优选，该赋形剂选自稀释剂，防粘剂，和增稠剂。更优选， 该赋形剂选自蔗糖，滑石，聚乙歸基吡咯烷酮，和胶体二氧化硅。特別 优选的分离层包括羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，氧化铁，蔗糖，和滑 石。分离层优选是以配制剂的约8wtVo-约60 Wtn/o的量存在。更优选，该 分离层是以配制剂的约15wt。/o-约45 wto/。的量存在。除该曱基丙烯酸共聚物和/或羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯之外， 该肠溶包衣层优选进一步包括一种或多种药物学上可接受的赋形剂。优 选，该赋形剂选自助流剂和增塑剂。更优选，该赋形剂选自滑石和柠檬酸三乙酯。该肠溶包衣层优选是以配制剂的约5wt。/o-约40 wt。/o的量存 在。更优选，该肠溶包衣层是以配制剂的约10wt。/。-约30 wt。/。的量存在。 任选的涂饰层可以包括涂层剂和任选的 一种或多种附加的药物学 上可接受的赋形剂。优选，该赋形剂选自增稠剂，助流剂，和着色剂。 优选地，该赋形剂选自滑石，胶体二氧化硅，和二氧化钛。特别优选的 涂饰层包括羟丙基曱基纤维素，滑石，胶体二氧化硅，和二氧化钛。该 涂饰层优选是以配制剂的约lwt。/。-约15wt。/。的量存在。更优选，该涂饰 层是以配制剂的约2wtyo-约10 Wt。/o的量存在。本专利技术还包括制备本专利技术的度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂的方 法。该方法优选包括在相继的步骤中为芯涂覆包括度洛西汀盐酸盐的药物层；分离层；包括曱基丙烯酸共聚物和羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸 酯中的至少一种的肠溶包衣层；和然后，任选的涂饰层。更优选，药物层，分离层，肠溶包衣层，和任选的涂饰层中的每一 种是从各层的那些组分的溶液和/或悬浮液施涂的。最优选，各层是通过 在芯或预先形成的层上喷涂将形成所需层的合适溶液和/或悬浮液来施 涂的。例如，根据本专利技术的延迟释放度洛西汀盐酸盐配制剂可通过在相继 的步骤中为惰性芯涂覆一种包含度洛西汀盐酸盐的溶液以形成药物层， 将会形成分离层的那些组分的悬浮液，甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基 纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种的悬浮液以形成肠溶包衣层，和任选的，将形成涂饰层的那些组分的悬浮液而最终形成，其中芯优选在各涂 覆步骤之间进行干燥。根据本专利技术的度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂可以在优选的方法中制备，该方法包括为惰性芯涂覆一种在溶剂或溶剂混合物(如水，乙醇 和它们的混合物)中包含度洛西汀盐酸盐和任选的 一种或多种赋形剂如 蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、胶体二氧化硅和鞋丙基曱基纤维素的溶液，其中溶剂最优选是水和乙醇的80:20混合物，并且优选地干燥该芯。涂 有度洛西汀盐酸盐的芯然后被涂覆包含涂层剂和任选的一种或多种附 加的药物学上可接受的赋形剂如稀释剂、防粘剂或增稠剂的悬浮液，其 中悬浮液最优选地包括已分散在水中的羟丙基曱基纤维素、二氧化钛、 氧化铁、蔗糖和滑石，因此形成分离层，它然后优选地被干燥。涂覆了 度洛西汀盐酸盐和分离层的芯然后涂覆已分散在溶剂如水中的甲基丙 烯酸共聚物和羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯中的至少一种和任选的 一种或多种药物学上可接受的赋形剂如羟丙基曱基纤维素、二氧化钛、 氧化铁、蔗糖、柠檬酸三乙酯和滑石，并干燥，因此在涂有度洛西汀盐 酸盐和分离层的芯上形成肠溶包衣层。当涂饰层是所需要的时，本专利技术的方法优选进一步包括用涂层剂和 任选的 一种或多种附加药物学上可接受的赋形剂如增稠剂、助流剂或着 色剂的悬浮液涂覆已涂有度洛西汀盐酸盐、分离层和肠溶包衣层的芯， 其中该悬浮液最优选地包括已分散在水中的羟丙基曱基纤维素、滑石、 胶体二氧化硅和二氧化钛，并干燥涂层，因此形成该涂饰层。本专利技术还包括包含度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂的固体药物剂 型。优选地，固体药物剂型是本文档来自技高网...

【技术保护点】
度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂，包括：　（ａ）惰性芯；　（ｂ）包含度洛西汀盐酸盐的药物层；　（ｃ）分离层；和　（ｄ）包括甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种的肠溶包衣层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G科拉特卡，E齐斯曼，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]