用于抑制肌成束蛋白的化合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于抑制肌成束蛋白活性或治疗有此需要的受试者中由肌成束蛋白活性介导的病症或障碍的化合物、组合物和方法。

Compounds and methods for inhibiting muscle bundle proteins

The present invention provides compounds, compositions and methods for inhibiting the activity of a muscle bundle protein or treating a disease or a disorder in which a subject is required to be mediated by the activity of the muscle bundle protein.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年2月20日提交的美国临时专利申请号61/942,554的权益，其整个公开内容在此通过引用并入。
本技术一般地涉及用于治疗或预防癌症的化合物、组合物和方法。
技术介绍
近年来，已经在癌症的治疗中取得了进展，特别是随着靶向治疗剂的开发。但是，在肿瘤转移的治疗中存在非常小的进展，肿瘤转移仍然是癌症患者的死亡的主要原因。肿瘤转移导致所有癌症死亡的～90％(1,2)。转移是一个多阶段过程，其中原发肿瘤从它的初始部位扩散至继发组织和器官(3-5)。该转移过程对于在以下方面取得成功的细胞是选择性的：细胞迁移、侵袭、栓塞、存活于循环中、滞留在远端毛细管床中、和外渗进器官实质中并在其中繁殖。在这些步骤中的任一个处的失败可以阻断整个转移过程。由于肿瘤传播导致癌症患者的死亡的大多数，需要开发抑制肿瘤转移的治疗剂。转移性癌症的大多数现有治疗目的在于杀死或停止原发癌细胞的生长(6-8)。尽管肿瘤细胞迁移和侵袭是肿瘤转移过程中的关键步骤(9-12)，但是肿瘤细胞迁移的抑制剂目前不可用于治疗转移性癌症。因此，合乎需要的是，开发靶向肿瘤细胞迁移的小分子抑制剂。
技术实现思路
在一个方面，本技术提供了式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式Ie的化合物：或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐；其中A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地是CH、CR3或N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的不超过4个是N；R1是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1-3个R6取代；L2选自：共价键、-NR8-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)CR82-、-CR82C(O)-、-NR8CR82-和-CR82NR8-；R2是H、低级烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被1-4个R4取代，其中每个R4独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、苯基(任选地被低级烷基、卤代、低级卤代烷基或-OH取代)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；每个R3独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；m是0、1、2或3；q是1、2或3；每个R6独立地选自：氰基、卤代、低级烷基(诸如甲基或乙基)、低级卤代烷基和-CH2OH；R7是低级烷基(诸如甲基或乙基)或低级卤代烷基；R8是氢或低级烷基(诸如甲基或乙基)；每个R10独立地是氢或低级烷基(诸如甲基或乙基)，或者两个R10与附着于它们的原子一起形成4-6元环；且R11是氢或R3；前提条件是，所述化合物不是N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲酰胺，且前提条件是，当L2是共价键时，那么R2不是H或低级烷基。在一些实施方案中，本技术提供了选自表1的化合物或其互变异构体和/或药学上可接受的盐：表1*如在下面实施例4中所述，以在有50μM化合物存在下的集束活性相对于所述化合物不存在时的集束活性的下降百分比的方式测量。**通过电喷射电离(ESI)质谱法(MS)得到的(M+H)+离子的m/z。在另一个方面，本技术提供了包含至少一种本文所述化合物的药物组合物。在另一个方面，本技术提供了一种治疗有此需要的受试者中由肌成束蛋白活性介导的病症或障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述化合物或组合物。在另一个方面，本技术提供了一种抑制肌成束蛋白活性的方法，所述方法包括：将有效量的本文所述化合物或组合物施用给有此需要的细胞以由此抑制所述细胞中的肌成束蛋白活性。在另一个方面，本技术提供了用于抑制肌成束蛋白活性或用于治疗有此需要的受试者中由肌成束蛋白活性介导的病症或障碍的本文所述化合物或组合物。在另一个方面，本技术提供了本文所述化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗有此需要的受试者中由肌成束蛋白活性介导的病症或障碍或用于抑制肌成束蛋白活性。在一些实施方案中，所述细胞是在动物中。在一些实施方案中，所述细胞已经从动物取出。在一些实施方案中，所述动物是人。在一些实施方案中，所述人遭受疾病或病症。在一些实施方案中，所述病症或障碍是转移性癌症、神经元障碍、神经元变性、炎性病症、病毒感染、细菌感染、淋巴样增生、霍奇金病或缺血相关的组织损伤。在一些实施方案中，所述病症或障碍是转移性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是癌、淋巴瘤、肉瘤、黑素瘤、星形细胞瘤、间皮瘤细胞、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、泌尿道癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌或前列腺癌。在另一个方面，本技术提供了用于制备式I的化合物或其互变异构体、和/或其药学上可接受的盐的方法和中间体化合物。在一些实施方案中，所述中间体化合物具有下式中的任一个其中A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地是CH、CR3或N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的不超过4个是N；A7是NH或CH2；Y是F、Cl、Br或I；R1是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1-3个R6取代；R2是6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被1-4个R4取代，其中每个R4独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、苯基(任选地被低级烷基、卤代、低级卤代烷基或-OH取代)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；每个R3独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；m是0、1、2或3；q是1、2或3；每个R6独立地选自：氰基、卤代、低级烷基(诸如甲基或乙基)和低级卤代烷基；R7是低级烷基(诸如甲基或乙基)或低级卤代烷基；R11是氢或R3；且每个R10独立地是氢或低级烷基(诸如甲基或乙基)，或者两个R10与附着于它们的原子一起形成4-6元环。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物：或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐；其中A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地是CH、CR3或N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的不超过4个是N；R1是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1‑3个R6取代；L2选自：共价键、‑NR8‑、‑C(O)NR8‑、‑NR8C(O)‑、‑C(O)CR82‑、‑CR82C(O)‑、‑NR8CR82‑和‑CR82NR8‑；R2是H、低级烷基、6‑10元芳基或5‑10元杂芳基；其中所述6‑10元芳基或5‑10元杂芳基任选地被1‑4个R4取代，其中每个R4独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、苯基(任选地被低级烷基、卤代、低级卤代烷基或‑OH取代)、‑OH、‑OR7、‑SH、‑SR7、‑NR10R10、卤代、氰基、硝基、‑COH、‑COR7、‑CO2H、‑CO2R7、‑CONR10R10、‑OCOR7、‑OCO2R7、‑OCONR10R10、‑NR10COR7、‑NR10CO2R7、‑SOR7、‑SO2R7、‑SO2NR10R10和‑NR10SO2R7；每个R3独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、‑OH、‑OR7、‑SH、‑SR7、‑NR10R10、卤代、氰基、硝基、‑COH、‑COR7、‑CO2H、‑CO2R7、‑CONR10R10、‑OCOR7、‑OCO2R7、‑OCONR10R10、‑NR10COR7、‑NR10CO2R7、‑SOR7、‑SO2R7、‑SO2NR10R10和‑NR10SO2R7；m是0、1、2或3；q是1、2或3；每个R6独立地选自：氰基、卤代、低级烷基、低级卤代烷基和‑CH2OH；R7是低级烷基或低级卤代烷基；R8是氢或低级烷基；每个R10独立地是氢或低级烷基，或者两个R10与附着于它们的原子一起形成4‑6元环；且R11是氢或R3；前提条件是，所述化合物不是N‑(1‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑1H‑吲唑‑3‑基)呋喃‑2‑甲酰胺。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.20 US 61/942,5541.式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物：或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐；其中A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地是CH、CR3或N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的不超过4个是N；R1是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1-3个R6取代；L2选自：共价键、-NR8-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)CR82-、-CR82C(O)-、-NR8CR82-和-CR82NR8-；R2是H、低级烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被1-4个R4取代，其中每个R4独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、苯基(任选地被低级烷基、卤代、低级卤代烷基或-OH取代)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；每个R3独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；m是0、1、2或3；q是1、2或3；每个R6独立地选自：氰基、卤代、低级烷基、低级卤代烷基和-CH2OH；R7是低级烷基或低级卤代烷基；R8是氢或低级烷基；每个R10独立地是氢或低级烷基，或者两个R10与附着于它们的原子一起形成4-6元环；且R11是氢或R3；前提条件是，所述化合物不是N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲酰胺。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是氢。3.式II的化合物：或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐；其中R1是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1-3个R6取代；L2选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-NHCH2-和-CH2NH-；R2是6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被1-4个R4取代，其中每个R4独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、苯基(任选地被低级烷基、卤代或低级卤代烷基或-OH取代)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；每个R3独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；q是1、2或3；每个R6独立地选自：卤代、氰基、低级烷基和低级卤代烷基；R7是低级烷基或低级卤代烷基；且每个R10独立地是氢或低级烷基，或者两个R10与附着于它们的原子一起形成4-6元环；前提条件是，所述化合物不是N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲酰胺。4.式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物：或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐；其中R2是6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被1-4个R4取代，其中每个R4独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、苯基(任选地被低级烷基、卤代或低级卤代烷基或-OH取代)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；每个R3独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；每个R6独立地选自：卤代、氰基、低级烷基和低级卤代烷基；R7是低级烷基；且每个R10独立地是氢或低级烷基，或者两个R10与附着于它们的原子一起形成4-6元环；前提条件是，所述化合物不是N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲酰胺。5.式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐；其中R2是6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被1-4个R4取代，其中每个R4独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、苯基(任选地被低级烷基、卤代或低级卤代烷基或-OH取代)和-NR10SO2R7；每个R3独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤代、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；m是0、1、2或3；R7是低级烷基；且每个R10独立地是氢或低级烷基，或者两个R10与附着于它们的原子一起形成4-6元环；前...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄新云，克里斯蒂·永·舒尔，
申请(专利权)人：康奈尔大学，诺维塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US