【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域,具体涉及一种具有BRD4蛋白抑制作用的化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
Brd(Bromodomain)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸的保守蛋白结构域,又称溴结构域蛋白,其通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集在特定的基因转录位点,调节基因的转录表达。Brd4蛋白是溴结构域蛋白家族中的一员,研究显示,Brd4蛋白除了能够通过与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合进而调节细胞周期和生长之外,还具有一定的激酶活性,如Brd4能够直接导致RNA拓扑异构酶II的C端磷酰化。在肿瘤发生发展方面,大量研究表明,Brd4蛋白与多种肿瘤的密切联系,比如睾丸中的核蛋白基因染色质与Brd4的编码区形成融合型原癌基因导致中线癌发病;黑色素瘤细胞会表达较多的Brd4蛋白帮助其增殖,抑制Brd4可以使黑色素瘤细胞的生长明显放慢;恶性外周神经鞘膜瘤细胞会异常高度表达Brd4蛋白,抑制Brd4会导致该肿瘤细胞的死亡;肝癌组织表达比正常组织高的Brd4,而抑制Brd4可以抑制肝癌细胞的增殖作用;在造血系统肿瘤包括AML、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴性白血病的模型中,通过干扰Brd4余癌基因MYC的结合,可以抑制癌基因MYC的表达等。在艾滋病发生发展方面,Brd4可以像艾滋病毒复制过程中的反式激活蛋白Tat一样,将P-TEFb蛋白募集至众多细胞基因的启动子区域,促进转录。由于Brd4具有对Tat依赖性的HIV-1转录的抑制作用,因此,能够抑制Brd4的小分子药物,可以激活HIV-1的潜伏,结合高效抗逆转录病毒治疗( ...
【技术保护点】
一种具有BRD4蛋白抑制作用的化合物,其特征在于,为式I结构;式I中,R1为氢、羟基、甲氧基、硝基、卤素或氨基;R2为氢、羰基、羟基、异戊烯基、羟基异戊烯基、烷氧基、硝基、卤素或氨基;R3为氢、羟基、硝基、卤素或氨基;R4为氢、羟基、硝基、卤素或氨基;R5为异戊烯基、羟基异戊烯基、硝基、卤素或氨基;R6为氢、异戊烯基、羟基异戊烯基、硝基、卤素或氨基。
【技术特征摘要】
1.一种具有BRD4蛋白抑制作用的化合物,其特征在于,为式I结构;式I中,R1为氢、羟基、甲氧基、硝基、卤素或氨基;R2为氢、羰基、羟基、异戊烯基、羟基异戊烯基、烷氧基、硝基、卤素或氨基;R3为氢、羟基、硝基、卤素或氨基;R4为氢、羟基、硝基、卤素或氨基;R5为异戊烯基、羟基异戊烯基、硝基、卤素或氨基;R6为氢、异戊烯基、羟基异戊烯基、硝基、卤素或氨基。2.根据权利要求1所述的具有BRD4蛋白抑制作用的化合物,其特征在于,式I结构的化合物为以下化合物:化合物verruculogenTR-2:R1=OCH3,R2=OH,R3=α-OH,R4=H,R5=CH2(OH)C(CH3)2,R6=H;化合物12β-hydroxyverruculogenTR-2:R1=OCH3,R2=OH,R3=β-OH,R4=H,R5=CH2(OH)C(CH3)2,R6=H;化合物12β-hydroxy-13α-methoxyverruculogen:R1=OCH3,R2=OCH3,R3=β-OH,R4=H,R5=CH2(OH)C(CH3)2,R6=H;化合物12β-hydroxy-13α-ethoxyverruculogen:R1=OCH3,R2=OCH2CH3,R3=β-OH,R4=H,R5=CH2(OH)C(CH3)2,R6=H;化合物12β-hydroxy-13α-butoxyethoxyverruculogenTR-2:R1=OCH3,R2=OC2H4OC4H9,R3=β-OH,R4=H,R5=CH2(OH)C(CH3)2,R6=H;化合物12α-hydroxy-13α-prenylverruculogenTR-2:R1=OCH3,R2=Oprenyl,R3=α-OH,R4=H,R5=CH2(OH)C(CH3)2,R6=H;化合物cycloprostatinC:R1=H,R2=α-OH,R3=α-OH,R4=H,R5=prenyl,R6=H;化合物12,13-dihydroxyfumitremorginC:R1=OCH3,R2=α-OH,R3=α-OH,R4=H,R5=prenyl,R6=H;化合物cyclotryprostatinB:R1=OCH3,R2=α-OH,R3=β-OH,R4=H,R5=prenyl,R6=H;化合物hydrocycloprostatinA:R1=H,R2=H,R3=β-OH,R4=OH,R5=prenyl,R6=H;化合物hydrocycloprostatinB:R1=OCH3,R2=α-OH,R3=β-OH,R4=OH,R5=prenyl,R6=H;化合物neofipiperzineC:R1=OCH3,R2=OH,R3=α-OH,R4=H,R5=CH2(OH)C(CH3)2,R6=prenyl;化合物fumitremorginB:R1=OCH3,R2=OH,R3=α-OH,R4=H,R5=prenyl,R6=prenyl;化合物prenylcycloprostatinB:R1=OCH3,R2=OH,R3=α-OH,R4=H,R5=prenyl,R6=prenyl;化合物25-hydroxyfumitremorginB:R1=OCH3,R2=OH,R3=α-OH,R4=H,R5=prenyl,R6为CH=C(CH3)2OH;化合物13-prenylfumitremorginB:R1=OCH3,R2=Oprenyl,R3=α-OH,R4=H,R5=prenyl,R6=prenyl;化合物12β-hydroxy-13α-butoxyethoxyfumitremorginB:R1=OCH3,R2=OC2H4OC4H9,R3=β-OH,R4=H,R5=prenyl,R6=prenyl;其中,prenyl为异戊烯基,Oprenyl为羟基异戊烯基。3.根据权利要求2所述的具有BRD4蛋白抑制作用的化合物,其特征在于,式I结构的化合物为以下化合物:化合物12β-hydroxyverruculogenTR-2:R1=OCH3,R2=OH,R3=β-OH,R4=H,R5=CH2(OH)C(CH3)2,R6=H;化合物12β-hydroxy-13α-ethoxyverruculogen:R...
【专利技术属性】
技术研发人员:马忠俊,余立雁,丁婉婧,
申请(专利权)人:浙江大学,
类型:发明
国别省市:浙江;33
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