皮肤增白（增亮）化合物系列制造技术

本发明专利技术涉及一种皮肤增白（增亮）化合物系列。本发明专利技术涉及酪氨酸酶抑制剂，包含这样的酪氨酸酶抑制剂的药物组合物，及其制备和使用方法。具体地，本发明专利技术包括包含至少一种2,4-二羟基苯类似物的物质的组合物，其抑制酪氨酸酶的活性并且抑制黑色素的过量产生。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新酪氨酸酶抑制剂，包含这样的抑制剂的药物组合物、皮肤病学组合物和化妆品组合物，及其制备和使用方法。
技术介绍
人皮肤的颜色由位于皮肤基底层的特化细胞黑色素细胞所产生的黑色素的量和类型決定。黑色素是分布最广泛的天然色素之一，其是具有复杂结构并且颜色从褐色至黑色(真黒色素)以及红色至黄色(褐黑素)变化的均质多酚样生物聚合物(Prota G. Med.Res. Rev. 1988，8，525-556)。在人类皮肤中，黑色素被认为充当抗紫外线辐射的保护剂。因此，生活在靠近赤道的人的皮肤比生活在远离赤道的人更深。黑色素的过量产生可以引起不同类型的异常皮肤颜色、毛发颜色和其他皮肤病学 病症，例如黄褐斑、老年斑和光损伤位点。黑色素是通过起始于氨基酸酪氨酸的一系列氧化反应和聚合步骤产生的。酪氨酸酶(EC1. 14. 18. I)是包含铜的III型酶，其在黑色素产生中催化两个初始反应1)通过单酚酶作用的L-酪氨酸的邻位羟基化，以及2)通过ニ酚酶作用的3，4-ニ羟基苯丙氨酸(L-DOPA) — ο-多巴醌的氧化。后一氧化步骤比前一歩骤更快，因此酪氨酸的羟基化被认为是黑色素生物合成中的速率决定步骤。ο-多巴醌随后通过一系列酶促和非酶促聚合反应转化为黑色素。诸如多巴色素互变异构酶(酪氨酸酶相关蛋白2 ；TRP-2)和ニ羟基吲哚羧酸(DICHA)氧化酶(酪氨酸酶相关蛋白I ;TRP_1)的其他酶也包括在黑色素的生物合成过程中。由于酪氨酸酶在黑色素产生的过程中发挥关键的作用，所以该酶的抑制剂通常用作皮肤增白剂(Mosher et al. In Dermatology inGeneral Medicine, 1983，205-125，Fitzpatrick T. B.，Eisen A. Z.，WolffK.，FreedbergI.M.,Austern K. F. (eds)，Mc-Graw-Hill，New York. ;Maeda K.,Fukuda M，In vitroeffectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes.J. Soc. Cosmetj Chem. 1991，42，361-368)。参考文献中已经描述了多种天然存在以及合成的酪氨酸酶抑制剂。大多数化合物包含酷结构。这些化合物充当金属螯合剂(Kojima et al. Biol. Pharma.Bull. 1995，18，1076-1078. ; Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003，51，2837-2853. ;Fuet al. J. Agric. Food Chem. 2003，53，7408-7414. ; Kimj Y. -J. ; Uyamaj H. Cell. Mo I. LifeSci.2005，62,1707-1723及其中引用的参考文献)。包含氢醌(2_4%)的药品为适度有效的，但是氢醌被认为对黑色素细胞有细胞毒性，并且对哺乳动物细胞有潜在的诱变性。不幸的是，当在精确控制的研究中严格分析时，几种假设的活性剤，例如熊果苷(arbutrin)和曲酸等仍未被证实具有临床有效性(Frenk, E. In Melasma:New Approachesto Treatment;Martin Dunitz:London,1995, 9-15. ;Dooley，T.P. In:Drug DiscoveryApproaches for Developing Cosmeceuticals:Advanced Skin Care and Cosmetic Products;HorijW.，Ed. ;International business communications:SouthboroughjMAj 1997;Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997，7，188-200) 0许多酪氨酸酶抑制剂为类黄酮或反式均ニ苯代こ烯的间苯ニ酚衍生物或多酚衍生物，例如白藜芦醇或其衍生物。已知这些类型的化合物与金属离子形成强螯合物。(Seoet al. J. Agric. Food Chem. 2003，51，2837-2853. ; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003,53，7408-7414. ;Kim, Y. -J. ;Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005，62，1707-1723 及其中引用的參考文献·； Lerch, K. In:Metal ions in Biological Systems, pp. 143-186; Sigel,H. , Ed. ;Marcel Dekker, NY,1981. ;Wilcox et al. In:Substrate analogue binding tothe coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985,107,4015-4027. ;Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11. ;Deckeret al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595. ;Decker et al. Angew. Chem. Int.Ed. 2006, 45. 4546-4550. ;Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003，16，101-110)。 已经将基于间苯ニ酚部分的几种化合物用作酪氨酸酶抑制剂，參见JP 2008-056651A ；JP2000-095721A ；US 2005/0267047A1 ；US5, 339，785 ；US 6，093，836 ；US 2008/0032938A1 ；US 7, 282, 592B2 ；US7,339,076B I ；US 5, 880, 314 ；US 6, 852, 310B2 ；US 6,077,503 ；US2005/0271608A1 ；US 5,523,421;US 2007/0098655A1 ；US 2005/0267047A1。尽管已经报道多种化合物为有效的酪氨酸酶抑制剂，但是它们中非常少的表现出 皮肤增白剂的性质。此外，已经发现这些试剂中的大多数有毒，或表现出对人的不良副作用。因此，对于具有有效的酪氨酸酶抑制活性且细胞毒性低的新天然产物或合成化合物的研究仍在持续。专利技术概述本申请提供了对酪氨酸酶具有优异的抑制活性和非常低的细胞毒性的一系列新脱色剂(depigmenting agent)。化合物是稳定的并且易于从常见的起始材料合成。更具体地，本专利技术提供了用作酪氨酸酶抑制剂的新2，4-ニ羟基苯衍生物。本专利技术包括这些酪氨酸酶抑制剂的药学可接受的盐。本专利技术还包括包含至少ー种本专利技术的酪氨酸酶抑制剂和至少一种药学可接受的载体的药物组合物。本专利技术的组合物可以以任何合适的药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
式III的化合物或其药学可接受的盐：式III其中R1是H或C1？C10烷基；并且R2是4？羟基苯？1？基、4？甲氧基苯？1？基、2,4？二甲氧基苯？1？基、3,5？二甲氧基苯？1？基、2,4？二甲氧基？3？甲基苯？1？基、2,4,6？三甲氧基苯？1？基、呋喃？3？基、四氢呋喃？3？基、呋喃？2？基、四氢呋喃？2？基、5？乙基呋喃？2？基或吡啶？3？基。FDA00001971636500011.jpg

【技术特征摘要】
2008.07.21 US 61/082,4221.式III的化合物或其药学可接受的盐2.如权利要求I所述的化合物，其中R1是H。3.如权利要求I所述的化合物，其中R1是甲基。4.化合物或其药学可接受的盐，其选自4-(4-羟基苯こ基苯)-1，3_ニ醇(13)、4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(14)、4-(2，4_ ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(17)、4-(3，5- _■甲氧基苯こ基)苯-I, 3- _■醇(18)、4-(2，4- _.甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(19),4-(2,4, 6-三甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(20)、4_ (2-(呋喃_3_基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。5.药物组合物，其包含药学可接受的载体和化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自4-苯こ基苯-1,3-ニ醇(12)、4-(4_羟基苯こ基苯)-1,3-ニ醇(13)、4_(4_甲氧基苯こ基)苯_1，3-ニ醇(14)、4_(2_(苯并[d] [1，3]间ニ氧杂环戍烯_5_基こ基)苯-I，3_ ニ醇(15)、4，4’-(こ烧-I，2 ニ基)ニ苯-I，3_ ニ醇(16)、4-(2，4-ニ甲氧基苯こ基)苯 _1，3-_■醇(17) >4- (3, 5-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_■醇(18) >4- (2, 4-_■甲氧基-3_甲基苯こ基)苯-1,3- _■醇(19)、4-(2，4，6-ニ甲氧基苯こ基)苯-1，3- _■醇(20)、4_ (I-苯基丙烧 _2_ 基)苯-1,3-ニ醇(21)、4_ (2_ (咲喃 _3_ 基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4_ (2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_ (2-(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24),4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25),4-(2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(26)和4- (2-(吡啶-3基)こ基)苯_1，3- ニ醇(27)。6.包含ー种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备抑制酪氨酸酶活性的药物中的用途，所述化合物选自4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12) ,4-(4-羟基苯こ基苯)-1，3_ ニ醇(13),4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(14)、4-(2-(苯并[d] [1,3]间ニ氧杂环戍稀_5_基こ基)苯_1，3- ニ醇(15)、4，4’ -(こ烧-I, 2 ニ基)ニ苯_1，3- ニ醇(16)、4-(2, 4-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_■醇(17)、4-(3，5-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_.醇(18)、4_ (2，4-ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(19),4-(2,4, 6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(20)、4_ (I-苯基丙烷-2-基)苯-1，3-ニ醇(21)、4_ (2-(呋喃 _3_ 基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4-(2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。7.包含ー种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备抑制黑色素产生的药物中的用途，所述化合物选自4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12)、4-(4_轻基苯こ基苯)-1，3- ニ醇(13),4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(14)、4-(2-(苯并[d] [I, 3]间ニ氧杂环戊烯-5-基こ基)苯-1，3-ニ醇(15)、4，4’ -(こ烷-1，2 ニ基)ニ苯-1，3-ニ醇(16)、4-(2, 4- _■甲氧基苯こ基)苯_1，3- _■醇(17)、4-(3，5- _■甲氧基苯こ基)苯_1，3- _■醇(18),4-(2, 4-ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(19) ,4-(2, 4，6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(20) ,4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1，3- ニ醇(21)、4_(2_(呋喃-3-基)乙基)苯-1，3-ニ醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋 喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。8.包含ー种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备预防和治疗与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况的药物中的用途，所述化合物选自4-苯こ基苯-1,3-ニ醇(12)、4-(4_羟基苯こ基苯)-1,3-ニ醇(13)、4-(4_甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(14)、4- (2-(苯并[d] [1，3]间ニ氧杂环戍烯_5_基こ基)苯-1，3_ ニ醇(15)、4，4，-(こ烧_1, 2 _■基)_-苯-I, 3- _■醇(16)、4-(2, 4- _■甲氧基苯こ基)苯-1，3-_.醇(17)、4-(3，5_ ニ甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(18)、4-(2，4_ ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯_1，3-_■醇(19)、4-(2，4，6-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3-_■醇(20)、4-(I-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-ニ醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(22)、4_(2_(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(26)和 4-(2-(吡啶-3 基)こ基)苯-1，3- ニ醇(27)。9.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病和疾病状况选自晒黑，由皮...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·K·南迪，刘吉云，A·M·涅斯捷罗夫，C·赫特尔，A·A·帕德马普里亚，
申请(专利权)人：尤尼根公司，
类型：发明
国别省市：