用于调节免疫稳态的包含多糖和多酚的基于芦荟的组合物制造技术

公开了用于调节免疫稳态的所用组合物和方法，其包括富含一种或多种多糖的芦荟提取物；富含一种或多种多糖的茯苓提取物；和富含一种或多种多酚化合物的迷迭香提取物的组合。公开了通过调节HMGB1用于维持免疫稳态的组合物，其包含一种或多种多糖和一种或多种多酚化合物的组合。公开了用于治疗、管理、促进调节哺乳动物的免疫稳态的方法，所述方法包括给予0.01mg/kg至500mg/kg哺乳动物体重的有效量的组合物。组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节免疫稳态的包含多糖和多酚的基于芦荟的组合物
[0001]该专利合作条约申请基于2020年7月9日提交并且题为“Aloe
‑
Based Compositions Comprising Polysaccharides and Polyphenols for Regulation of Homeostasis of Immunity”的美国临时专利申请序列号：63049871，其是共同拥有的并且通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0002]库拉索芦荟(Aloe barbadensis)M.(芦荟(Aloe vera))，百合科成员，已经用作食品或局部凝胶以及民间药物达数世纪。芦荟最古老的医疗记录可以追溯到公元前2200年，因为已知芦荟植物具有强愈合能力。现今，充分证明的有益作用(例如伤口愈合加速、抗微生物作用、抗炎作用、皮肤保护、毛发生长刺激和免疫刺激性质等)使得芦荟成为营养品和化妆品中的重要成分，在配制为食品、饮料、膳食补充剂、皮肤护理产品等后具有许多应用(Wynn等人，2005；Djuv和Nilsen，2012；Shimpo等人，2002)。
[0003]在各种芦荟成分中，乙酰化多糖(ACP)被认为是最重要的活性组分之一。尽管在多糖的结构、化学和物理性质方面存在相当大的差异，据报道芦荟凝胶的主要多糖是乙酰化的甘露聚糖(乙酰吗喃，ACM或AP)，其由用O
‑
乙酰基取代的β
‑
1,4
‑
连接的甘露糖的直链组成，分子量在3,000Da至2,000,000Da的范围内。据报道芦荟多糖具有强抗氧化能力。例如，当在DPPH、羟基和烷基自由基清除测定中测试时，已经报道来自库拉索芦荟凝胶的纯化的多糖的强抗氧化活性(Kang等人，2014)。类似地，在与芦荟植物年龄和功能相关的研究中，发现来自三年生芦荟叶提取物的多糖显示最强的自由基清除活性(72.19％)，在100mg/L的相同浓度下，经由DPPH测定，其显著高于合成抗氧化剂丁基化的羟基甲苯(70.52％)和α
‑
生育酚(65.20％)(Hu等人，2003)。还发现从芦荟(A.vera)分离的多糖具有高抗氧化功效，如在小鼠中慢性醇诱导的肝毒性中氧化应激生物标志物丙二醛(MDA)的减少和体内肝非酶抗氧化剂GSH和酶抗氧化剂SOD的增加所证明的(Cui等人，2014)。
[0004]芦荟已经在临床上研究用于皮肤老化、皮肤保护、伤口愈合、牙龈炎、癌症治疗、糖尿病治疗、增强维生素C和维生素E的生物利用度、用于治疗糖尿病前期、肠易激综合征、肝保护、胃和口腔溃疡的治疗。没有进行许多免疫相关的人临床试验，尽管许多体外和体内研究显示来自芦荟叶提取物和来自芦荟多糖的免疫保护或刺激作用。芦荟多糖在紫外照射后降低皮肤细胞中的IL
‑
10(Byeon等人，1998)，并且口服和局部给予芦荟凝胶和分子量在80
‑
200KDa之间的纯化的多糖恢复动物的皮肤免疫功能，该功能被UV暴露所抑制(Qiu等人，2000，Im，2005)。口服给予芦荟多糖显著降低在正常小鼠静脉内注射白色念珠菌(C.albicans)后脾和肾中白色念珠菌的生长(Im，2010)。芦荟多糖也增加细胞因子的产生，包括在环磷酰胺治疗的小鼠的派尔集合淋巴结细胞中的IL
‑
2、IL
‑
4、IL
‑
6、IL
‑
12、IFN
‑
γ和GM
‑
CSF(Im，2014)。在细胞模型(Budai 2013)中，芦荟以剂量依赖性方式显著降低IL
‑
8、TNFα、IL
‑
6和IL
‑
1β细胞因子的产生。抑制作用在原代细胞中实质上更显著。芦荟抑制LPS诱导的原代巨噬细胞中IL
‑
1β前体、Nlrp3、半胱氨酸蛋白酶
‑
1和P2X7受体的表达，减少炎性体激活。此外，LPS诱导的信号转导途径(如NF
‑
κB、p38、JNK和ERK)的激活在这些细胞中被芦荟抑
制。改性芦荟多糖(MAP)通过恢复淋巴细胞的增殖活性来恢复小鼠的长期应激诱导的免疫抑制；卵清蛋白(OVA)
‑
特异性T细胞增殖；抗体产生；和细胞毒性T淋巴细胞的细胞杀伤活性(Lee 2016)。
[0005]茯苓(Poria cocos Wolf)，一种多孔菌科的真菌，是生长在中国红松树和其它针叶树的根上的药用蘑菇，其通用名为例如中国的茯苓和日本的马氏松木，并且也称为茯苓(hoelen)、茯苓(poria)、茯苓(tuckahoe)或中国树根。其拉丁命名法已经修订了几次，以Wolfiporia extensa作为当前的植物学名称。茯苓在中国作为食品和传统中药(TCM)中的两用成分，其被包括在许多古代煎剂和配方中，这些煎剂和配方甚至在今天仍被广泛使用。茯苓的性质定义为利尿、镇静和被膜(tunic)。茯苓的传统用法是用于治疗恶心、呕吐、腹泻、食欲不振和胃溃疡以及失眠和健忘(Rios 2011；Feng等人，2013)。已经报道了这种真菌和真菌提取物的许多生物活性，包括抗微生物、抗真菌、抗氧化、神经保护、抗炎、抗血管生成和抗癌活性。
[0006]茯苓的主要活性成分是β
‑
葡聚糖形式的茯苓(Poria cocos)多糖(PCP)，β
‑
葡聚糖是干燥的真菌子实体的主要组分，其分子量在41KDa至5MDa的范围内。在PCP中检测到葡萄糖、岩藻糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖和半乳糖，具有β
‑
(1
→
3)
‑
连接的葡萄糖主链和β
‑
(1
→
6)
‑
连接的葡萄糖侧链。已经报道了茯苓多糖的可变生物学功能，例如抗氧化、抗高血糖、胃痛缓解、抗炎、抗癌和免疫调节(Sun 2014)。据报道，多糖在体内和体外模型两者中都具有针对不同癌症的抗肿瘤活性。茯苓多糖已显示降低血管平滑肌细胞(VSMC)中ox
‑
LDL诱导的炎症和氧化应激。PCP显著减弱ox
‑
LDL诱导的氧化应激，如通过降低VSMC中的活性氧物质(ROS)和MDA水平，以及增加SOD活性所证明的。PCP也实质上抑制VSMC泡沫细胞形成和细胞内脂质积累。作用机制研究表明PCP可能激活ERK1/2信号转导途径，增加Nrf2从细胞质到细胞核的易位，并增加血红素加氧酶
‑
1(HO
‑
1)表达，具有作为用于治疗动脉粥样硬化的治疗剂的潜力。
[0007]三萜类化合物，其正被研究用于抗癌、抗炎和潜在的免疫功能，也被鉴定为茯苓中的活性组分(R
í
os 2011；Li等人，2011)。大部分从茯苓中分离的三萜烯衍生自羊毛甾烷或开环羊毛甾烷骨架。尽管茯苓的抗炎机制尚未完全了解，但磷脂酶A酶的抑制已通过若干研究证实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于调节免疫稳态的组合物，其包含富含一种或多种多糖的芦荟提取物；富含一种或多种多糖的茯苓提取物；和富含一种或多种多酚化合物的迷迭香提取物的组合。2.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的所述芦荟提取物或茯苓提取物或迷迭香提取物以每种提取物的重量计在1％
‑
98％的范围内，其中芦荟:茯苓:迷迭香(APR)的最佳重量比为3:2:1(50％:33.3％:16.7％)或1:1:1(33.3％:33.3％:33.3％)或3:6:1(30％:60％:10％)。3.权利要求1所述的组合物，其中所述芦荟提取物是来自芦荟或库拉索芦荟的全叶凝胶或内叶凝胶，所述茯苓提取物来自茯苓(Poria cocos)或茯苓(Wolfiporia extensa)的蘑菇或子实体，和迷迭香提取物是来自迷迭香的叶。4.权利要求1所述的组合物，其中所述芦荟提取物包含0.01％
‑
99.9％的多糖。5.权利要求1所述的组合物，其中所述茯苓提取物包含0.01％
‑
99.9％的多糖。6.权利要求1所述的组合物，其中所述迷迭香提取物包含0.01％
‑
99.9％的迷迭香酸。7.权利要求1所述的组合物，其中来自所述芦荟提取物的所述一种或多种多糖是乙酰化多糖或乙酰吗喃或其任意组合。8.权利要求1所述的组合物，其中来自所述茯苓提取物的所述一种或多种多糖是β
‑
葡聚糖或其组合。9.权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种多糖从选自以下的植物物种或其组合富集：芦荟、库拉索芦荟、好望角芦荟、木立芦荟、黄芪、灵芝、青稞、姬松茸(巴西菇)、松果菊、狭叶松果菊、舟形乌头(舟形乌头)、接骨木花、茯苓、茯苓、催眠睡茄、柴胡、甘草属、西洋参、人参、韩国红参、香菇(香菇)、桦褐孔菌(白桦茸)、香菇、宁夏枸杞、枸杞、裂蹄木层孔菌(子实体)、变色栓菌(子实体)、瓜尔豆胶(瓜耳胶)、变色栓菌、岗村枝管藻、裙带菜、蘑菇、海藻、酵母、褐藻、龙舌兰糖浆、褐色海藻、可发酵纤维、谷物、海参、龙舌兰、洋蓟、芦笋、韭菜、大蒜、洋葱、黑麦、大麦仁、小麦、梨、苹果、番石榴、榅桲、李子、鹅莓、橙子和其它柑橘果实。10.权利要求1所述的组合物，其中所述多酚化合物从选自以下的植物物种或其组合富集：香蜂草、胶苦瓜、辣薄荷、紫苏、鼠尾草、林地鼠尾草、欧洲变豆菜、彩叶草、百里香、灌木薄荷、紫草、hornwort Anthoceros agrestis、荜茇、黄连、当归、漆树、光果甘草、乌拉尔甘草、姜黄、迷迭香、迷迭香、姜、远志、啤酒花、忍冬、药用鼠尾草、积雪草、乳香、长叶薄荷、青海云杉、柑、酸橙、茶、野葛根、葛根、大豆、辣椒物种、虎杖、茶、番茄、十字花科蔬菜、葡萄、蓝莓、树莓、桑葚、苹果、红辣椒。11.权利要求1所述的组合物，其中所述多酚化合物包含迷迭香酸、共轭儿茶素例如EGCG、ECG、表儿茶素、木蝴蝶素、山柰酚、染料木素、槲皮素、紫铆因、木犀草素、柯因、芹菜配基、姜黄素、白藜芦醇、辣椒素、球腺糖A、6
‑
姜烯酚、姜辣素、小檗碱、胡椒碱或其组合。12.权利要求1所述的组合物，其中所述多糖和多酚从选自以下的植物部分或真菌富集：叶、树皮、树干、树干皮、茎、茎皮、小枝、块茎、根、根茎、根皮、树皮表面、嫩枝、籽、果实、子实体、蘑菇、雄蕊群、雌蕊群、花萼、雄蕊、花瓣、萼片、心皮(雌蕊)、花或其任意组合。13.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的所述芦荟提取物、所述茯苓提取物和所述迷迭香提取物用任何合适的溶剂提取，所述溶剂包括CO2超临界流体、水、甲醇、乙醇、丙酮、醇、水
‑
混合溶剂或其组合。14.权利要求1所述的组合物，其中通过溶剂沉淀、超滤、酶消化、具有硅胶、XAD、HP20、
LH20、C
‑
18、氧化铝、聚酰胺、CG161和尺寸排阻柱树脂的柱色谱单独地和/或组合地富集所述多糖。15.权利要求1所述的组合物，其中通过溶剂分配、沉淀、蒸馏、蒸发、超滤、具有硅胶、XAD、HP20、LH20、C
‑
18、氧化铝、聚酰胺、尺寸排阻柱和CG161树脂的柱色谱单独地或组合地富集一种或多种多酚。16.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含药学上或营养学上可接受的活性剂、辅助剂、载体、稀释剂或赋形剂，并且其中所述药物或营养制剂包含约0.1重量百分比(重量％)至约99.9重量％的活性化合物。17.权利要求16所述的组合物，其中所述活性剂、辅助剂、赋形剂或载体包含大麻油或CBD/THC、姜黄提取物或姜黄素、榄仁树提取物、柳树皮提取物、钩果草根提取物、辣椒提取物或辣椒素、花椒树皮提取物、黄檗树皮提取物、啤酒花提取物、乳香提取物、蔷薇果提取物、绿茶提取物、槐属提取物、薄荷或胡椒薄荷提取物、姜或黑姜提取物、绿茶或葡萄籽多酚、Ω
‑
3或Ω
‑
6脂肪酸、磷虾油、γ
‑
亚麻酸、柑橘生物类黄酮、金虎尾浓缩物、虾青素、碧萝芷、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、维生素B、维生素A、L
‑
赖氨酸、钙、锰、锌、矿物氨基酸螯合物、氨基酸、硼和甘氨酸硼、二氧化硅、益生菌、樟脑、薄荷醇、钙基盐、二氧化硅、组氨酸、葡糖酸铜、CMC、麦芽糖糊精、β
‑
环糊精、纤维素、葡萄糖、盐水、水、油、鲨鱼和牛软骨或其组合。18.权利要求1所述的组合物，其中将所述组合物配制为片剂、硬胶囊、软凝胶胶囊、粉末或颗粒、压缩片剂、丸剂、胶质、口香糖、sashay、薄片、棒剂或液体形式、酊剂、气涂敷剂、半固体、半液体、溶液、乳液、乳膏、洗剂、软膏、凝胶基料或类似形式。19.用于治疗、管理、促进调节哺乳动物的免疫稳态的方法，所述方法包括给予0.01mg/kg至500mg/kg所述哺乳动物体重的有效量的组合物。20.权利要求19所述的方法，其中所述组合物包含富含一种或多种多糖的芦荟提取物；富含一种或多种多糖的茯苓提取物；和富含一种或多种多酚化合物的迷迭香提取物的组合。21.权利要求19所述的方法，其中给药所述组合物选自口服给药、局部给药、栓剂给药、静脉内给药、皮内给药、胃内给药、肌内给药、腹膜内给药和静脉内给药。22.权利要求19所述的方法，其包括通过优化或平衡免疫应答来维持免疫稳态；改进老化和免疫器官衰老损害的免疫；预防慢性炎症和炎症损害的免疫；帮助维持对流感疫苗接种或COVID
‑
19疫苗接种的健康的免疫应答；帮助维持针对病毒感染和细菌感染的健康的免疫功能；保护哺乳动物的免疫系统免受空气污染诱导的氧化应激损伤。23.权利要求19所述的方法，其进一步包括用于以下的方法：调节作为内源性或外源性反应侵袭触发物的HMGB1，并通过抑制HMGB1释放或抵消其作用来转换宿主免疫应答以恢复稳态，通过阻断细胞质易位或通过阻断囊泡介导的释放来靶向HMGB1主动或被动释放；或抑制细胞核中的分子内二硫键形成；在释放并中和其作用后直接靶向HMGB1；阻断HMGB1模式识别受体例如Toll样受体(TLR)
‑
2/4/7/9和晚期糖基化终产物受体(RAGE)或抑制其信号转导；改变生理化学微环境并防止形成HMGB1四聚体和干扰HMGB1对TLR和RAGE的结合亲和力，防止HMGB1的簇形成或自缔合。24.权利要求19所述的方法，其进一步包括用于以下的方法：支持健康的炎性应答；维
持补体C3和C4蛋白、细胞因子和细胞因子对感染的应答的健康水平；缓解、调节和维持TNF
‑
α、IL
‑
1β、IL
‑
6、GM
‑
CSF；IFN
‑
α；IFN
‑
γ；IL
‑
1α；IL
‑
1RA；IL
‑
2；IL
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4；IL
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5；IL
‑
7；IL
‑
9；IL
‑
10；IL
‑
12p70；IL
‑
13；IL
‑
15；IL17A；IL
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18；IL
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21；IL
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22；IL
‑
23；IL
‑
27；IL
‑
31；TNF
‑
β/LTA、CRP和CINC3。25.权利要求19所述的方法，其进一步包括控制氧化应答和缓解氧化应激；通过增加过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH
‑
Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和Nrf2来增强抗氧化能力；降低或维持丙二醛(MDA)、8
‑
异前列腺素F2α和晚期糖基化终产物(AGE)；中和活性氧物质；保护哺乳动物免于UV和化学氧化应激引起的DNA损伤。26.权利要求19所述的方法，其进一步包括改进先天免疫；改进适应免疫；增加白细胞的活性和计数、增强天然杀伤(NK)细胞功能；增加、调节、维持T和B淋巴细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞的计数；增加CD3+、CD3
‑
CD56+NK细胞、CD3+CD56+NKT细胞、CD3+CD56
‑
T淋巴细胞、CD3
‑
CD56
‑
非NK、非T淋巴细胞、CD3
‑
CD57+NK细胞、CD3
‑
CD56+CD57+NK细胞、CD4+NKp46+天然杀伤细胞、TCRγδ+γδT细胞和CD4+TCRγδ+辅助γδT细胞和CD8+细胞计数；调节CD45+细胞、CD45RA原初T和B细胞、CD45R0活化的和记忆T和B细胞；保护和促进巨噬细胞吞噬活性；和支持或促进正常抗体IgG、IgM、IgA产生、哺乳动物的对于特定病毒株的血凝素抑制(HI)滴度。27.权利要求19所述的方法，其进一步包括维持呼吸器官中的健康肺微生物群或共生系统；维持肺清洁和排毒能力；保护肺结构完整性和氧交换能力；维持呼吸道并增强肺泡的吸氧能力；保护正常健康的肺功能免受病毒感染、细菌感染、吸烟和空气污染；缓解氧化应激引起的肺损伤；和促进肺的微循环和保护哺乳动物的正常凝血功能。28.权利要求19所述的方法，其进一步包括缓解或降低感冒/流感样症状，包含身体疼痛、喉咙痛、咳嗽、轻微的喉咙和支气管刺激、鼻塞、鼻窦充血、窦压、流鼻涕、打喷嚏、丧失嗅觉、丧失味觉、肌肉疼痛、头痛、发热和寒战；帮助疏松痰(粘液)和稀薄支气管分泌物，以使咳嗽更生痰；降低支气管刺激的严重程度；降低病毒感染、微生物感染和空气污染引起的肺损伤或水肿或炎性细胞浸...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：尤尼根公司，
类型：发明
国别省市：