一种吲唑的制备方法及其在药物合成中的应用技术

本发明专利技术属于化学领域，涉及一种吲唑的制备方法及其在药物合成中的应用。本发明专利技术公开一种吲唑的制备方法及其在1H-吲唑-3-羧酸、lonidamine、化合物8、化合物9、化合物10、axitinib、YD-3、YC-1及其类似物合成中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学领域，涉及一种吲唑的制备方法及其在药物合成中的应用。
技术介绍
由于其良好的生物活性，吲唑类化合物日益引起药物研究者的重视。很多具有生物活性的吲唑衍生物相继被合成，并应用于临床，如：KP1019已经顺利通过了结直肠癌的一期临床试验；lonidamine是一种窄谱抗肿瘤药，临床用于各种肿瘤，尤其是肺癌，前列腺癌和脑瘤的治疗；AF-2785是一种处在试验阶段的男性口服避孕药；根据文献报道，YC-1具有很好的抗癌活性，YD-3表现出了很好的抗血管生成活性；granisetron临床上用于细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐以及预防治疗手术后的恶性呕吐；2012年1月27日FDA批准axitinib上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌。Bindarit于2010年6月进入Ⅲ期临床研究，是由意大利Angelini制药公司研制的一种选择性抑制慢性炎症反应的药物，作为新型单核细胞趋化蛋白MCP-1抑制剂，可以调节MCP-1基因的表达，抑制和减少MCP-1的合成从而减轻肾脏局部慢性炎症的反应。关于吲唑的合成方法近年来有大量文献报道。如式一所示，2004年和2007年，Inamoto和Sakamoto等人首先报道了Pd催化的邻溴芳香型对甲苯磺酰腙在碱和配体的共同作用下，通过分子内环化反应制备吲唑的方法(Tetrahedron2007,63,2695.Chem.Lett.2004,33,1026)。同时他们指出Z-式结构的苯磺酰腙在反应中得到了很好的结果，而E-式结构的苯磺酰腙在相同的条件下却没有得到相应的产物(路线A)。为了提高原料的使用率，2010年Tois等人报道了一种由邻溴苯乙酮及其衍生物选择性制备Z-式结构的苯磺酰腙的方法，并且在CuI，DMEDA和Na2CO3的条件下实现了其环化反应(TetrahedronLett.2010,51,3613)。2013年，Bolm等人利用相同的原料，在没有使用金属催化剂的碱性条件下实现了其环化反应制备吲唑(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7509)(路线B)。综上所述，我们可以看出，目前已经报道的由邻溴芳香型苯磺酰腙通过分子内环化反应制备吲唑主要存在以下缺陷。1)反应必须在碱性条件下进行。但是碱性条件下对甲苯磺酰腙容易通过Bamford–Stevens反应生成重氮化合物，同时碱的使用必然不利于底物官能团的容忍度。2)目前的反应条件下，Z-式结构的苯磺酰腙在反应中得到了很好的结果，而E-式结构的苯磺酰腙在相同的条件下却没有得到相应的产物。与此相矛盾的是，通常情况下当用芳香型醛或者酮和对甲苯磺酰肼反应制备腙时，E-式结构的苯磺酰腙为主要产物。虽然Tois等人报道了一种由邻溴苯乙酮及其衍生物选择性制备Z-式结构的苯磺酰腙的方法，但其底物适用范围仅仅局限于邻溴苯乙酮及其衍生物。2013年，Bolm等人曾尝试通过光照的方法使E-式结构的苯磺酰腙通过异构化转变为Z-式结构的苯磺酰腙，但是并没有取得好的效果(路线C)。3)反应中底物的适用范围较窄，目前由醛制备的苯磺酰腙参与的分子内环化制备吲唑的反应并未见报道。本专利技术在没有使用碱的条件下，通过加热首次实现了E-式苯磺酰腙和Z-式苯磺酰腙的异构化，在Cu2O的作用下实现了其环化反应制备吲唑，反应产率高、底物适用范围广、易于操作(式二)。同时利用该反应为关键步骤完成了几个吲唑药物和一些重要医药中间体的合成。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种吲唑的制备方法，其反应通式如式三所示。本专利技术所用的腙由相对应的醛或酮和对甲苯磺酰肼或甲磺酰肼在甲醇溶剂中经缩合反应制得。其中R1可为：氢原子、C1-6的烷基、苯基、取代苯基、苄基、羟甲基、呋喃基、取代或未取代双键；R2可为：氢原子、氟原子、溴原子、碘原子、甲氧基、羟基、硝基、胡椒基；R3可为：甲磺酰基、对甲苯磺酰基；X可为：Cl、Br、I，优选为Br。第一步反应所用铜盐可为：CuO、Cu2O、Cu(OH)2、Cu2(OH)2CO3，优选为Cu2O。所用溶剂可为：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六环，优选为i-AmOH。所用温度为回流。第二步反应所用条件为TBAF和THF或者Mg和甲醇。本专利技术的另一目的在于公开1H-吲唑-3-羧酸、lonidamine、化合物8、化合物9、化合物10、axitinib、YD-3、YC-1及其类似物的合成方法。1H-吲唑-3-羧酸是重要的医药合成中间体，可用来制备granisetron、lonidamine等药物。本专利技术以化合物4为起始原料经成腙、环化生成吲唑5、最后经脱对甲苯磺酰基和氧化生成了1H-吲唑-3-羧酸，反应式如式四所示。化合物6和2,4-二氯氯苄反应可得化合物7，化合物7经CrO3氧化可完成lonidamine的合成。化合物7经PCC氧化可完成化合物8的合成，反应式如式五所示。根据文献报道化合物8可用来制备AF-2785(SyntheticCommun.2013，43,2236-2241)和各种lonidamine的类似物(US20070043057A1)。化合物6和溴苄反应可得化合物9，化合物9经PCC氧化可完成化合物10的合成，反应式如式六所示。根据文献报道，化合物9可用来制备Bindarit(WO2011015501A1)。化合物10可用来制备各种1-苄基-3-羟甲基吲唑的衍生物(WO2009109654A2)。本专利技术以邻溴苯甲醛为起始原料，经亲核加成、氧化制备了化合物12，化合物12经硝酸铈铵氧化和乙酯化反应可得化合物13，化合物13经成腙、环化生成吲唑14，最后经脱对甲苯磺酰基和苄基化反应完成了YD-3的合成，反应式如式七所示。本专利技术以1,3-二溴苯和乙酰氯为起始原料经Friedel-Crafts反应制备化合物16a，化合物16a和吡啶-2-甲醛发生羟醛缩合反应生成化合物17a，化合物17a经成腙、环化生成吲唑18a，吲唑18a脱去对甲苯磺酰基得化合物19a，化合物19a和20通过偶联反应可完成axitinib的合成，反应式如式八所示。本专利技术以1,3-二碘苯和乙酰氯为起始原料经Friedel-Crafts反应制备化合物16b，化合物16b和吡啶-2-甲醛发生羟醛缩合反应生成化合物17b，化合物17b经成腙、环化生成吲唑18b，吲唑18b脱去对甲苯磺酰基得化合物19b，化合物19b和20通过偶联反应可完成axitinib的合成，反应式如式九所示。本专利技术以邻溴苯甲醛为起始原料，经亲核加成、氧化制备了化合物22，化合物22经成腙、环化生成吲唑23，吲唑23脱去对甲苯磺酰基、苄基化反应得化合物25，化合物25经Vilsmeier-Haack甲酰化反应和还原完成了YC-1的合成，反应式如式十所示。1H-吲唑24经苄基化反应可得化合物27，化合物27经Vilsmeier-Haack甲酰化反应和还原完成了化合物29的合成，反应式如式十一所示。反应中所用的苄基化试剂X可为Cl或Br，R可为单取代、二取代或三取代的F、Cl、Br、I。具体实施方式以下为本专利技术的实施例，但本专利技术的内容并不局限于此。实施例一、吲唑化合物2的制备：氩气保护下，将对甲苯磺酰腙1(0.2mm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吲唑的制备方法，其反应通式如式三所示。本专利技术所用的腙由相对应的醛或酮和对甲苯磺酰肼或甲磺酰肼在甲醇溶剂中经缩合反应制得。其中R1可为：氢原子、C1‑6的烷基、苯基、取代苯基、苄基、羟甲基、呋喃基、取代或未取代双键；R2可为：氢原子、氟原子、溴原子、碘原子、甲氧基、羟基、硝基、胡椒基；R3可为：甲磺酰基、对甲苯磺酰基；X可为：Cl、Br、I，优选为Br。第二步反应所用铜盐可为：CuO、Cu2O、Cu(OH)2、Cu2(OH)2CO3，优选为Cu2O。所用溶剂可为：i‑AmOH、t‑AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六环，优选为i‑AmOH。反应所用温度为回流。第三步反应所用条件为TBAF和THF或者Mg和甲醇。

【技术特征摘要】
1.一种吲唑的制备方法，其反应通式如式三所示。本发明所用的腙由相对应的醛或酮和对甲苯磺酰肼或甲磺酰肼在甲醇溶剂中经缩合反应制得。其中R1可为：氢原子、C1-6的烷基、苯基、取代苯基、苄基、羟甲基、呋喃基、取代或未取代双键；R2可为：氢原子、氟原子、溴原子、碘原子、甲氧基、羟基、硝基、胡椒基；R3可为：甲磺酰基、对甲苯磺酰基；X可为：Cl、Br、I，优选为Br。第二步反应所用铜盐可为：CuO、Cu2O、Cu(OH)2、Cu2(OH)2CO3，优选为Cu2O。所用溶剂可为：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六环，优选为i-AmOH。反应所用温度为回流。第三步反应所用条件为TBAF和THF或者Mg和甲醇。2.一种1H-吲唑-3-羧酸的制备方法，反应式如式四所示，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)化合物4和对甲苯磺酰肼在甲醇中反应成腙。腙在铜盐的作用下环化生成吲唑5，反应所用铜盐可为：CuO、Cu2O、Cu(OH)2、Cu2(OH)2CO3，优选为Cu2O，所用溶剂可为：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六环，优选为i-AmOH，反应所用温度为回流。(2)吲唑5脱去对甲苯磺酰基得化合物6，反应所用条件为Mg和甲醇。(3)化合物6经氧化反应生成1H-吲唑-3-羧酸，反应所用条件为CrO3和H2SO4。3.一种lonidamine的合成方法，反应式如式五所示，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)化合物6经苄基化反应得化合物7，反应所用苄基化试剂为2,4-二氯氯苄，反应在K2CO3和DMF中进行。(2)化合物7经氧化反应生成lonidamine，反应所用条件为CrO3和H2SO4。4.一种化合物8的合成方法，反应式如式五所示，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)化合物6经苄基化反应得化合物7，反应所用苄基化试剂为2,4-二氯氯苄，反应在K2CO3和DMF中进行。(2)化合物7经氧化反应生成化合物8，反应所用条件为PCC和CH2Cl2。5.一种化合物9和化合物10的合成方法，反应式如式六所示，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)化合物6经苄基化反应得化合物9，反应所用苄基化试剂为溴苄，反应在K2CO3和DMF中进行。(2)化合物9经氧化反应生成化合物10，反应所用条件为PCC和CH2Cl2。6.一种YD-3的合成方法，反应式如式七所示，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)邻溴苯甲醛和格氏试剂经亲核加成生成化合物11，该反应在-80℃下，THF溶液中进行。(2)化合物11经DMP氧化制备了化合物12，该反应在室温下，二氯甲烷溶液中进行。(3)化合物12经硝酸铈铵在硝酸中氧化和乙酯化反应可得化合物13，所用乙酯化试剂为碘乙烷。(4)化合物13和对甲苯磺酰肼在乙醇中反应成腙。腙在铜盐的作用下环化生成吲唑14，反应所用铜盐可为：CuO、Cu2O、Cu(OH)2、Cu2(OH)2CO3，优选为Cu2O，所用溶剂可为：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六环，优选为i-AmOH，反应所用温度为回流。(5)吲唑14脱去对甲苯磺酰基得化合物15，反应所用条件为TBAF和THF。(6)化合物15经苄基化反应完成了YD-3的合成，反应所用苄基化试剂为氯苄或溴苄，反应在K2CO3和DMF中进行。7.一种axitinib的合成方法，反应式如式八所示，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)1,3-二溴苯和乙酰氯通过Friedel-Crafts反应制备化合物16a，该反应所用的条件为AlCl3。(2)化合物16a和吡啶-2-甲醛碱性条件下发生羟醛缩合反应生成化合物17a，该反应所用的碱为KOH或NaOH，以水和甲醇为溶剂。(3)化合物17a和对甲苯磺酰肼在甲醇中反应成腙。腙在铜盐的作...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐萌，孔媛芳，褚冰洁，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62