作为PI3激酶和自噬途径的调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物制造技术

本公开涉及三取代芳基和杂芳基衍生物、含有所述衍生物的药物组合物和所述药物组合物的使用方法，包含用于调整自噬或防止、逆转、减缓或抑制PI3K‑AKT‑MTOR途径的方法和治疗与自噬或PI3K‑AKT‑MTOR途径相关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PI3激酶和自噬途径的调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年4月10日提交的题为“作为PI3激酶和自噬途径的调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物(TRI-SUBSTITUTEDARYLANDHETEROARYLDERIVATIVESASMODULATORSOFPI3-KINASEANDAUTOPHAGYPATHWAYS)”的美国临时申请第62/655,741号的优先权，所述美国临时申请的内容据此出于所有目的通过引用整体并入。
本公开涉及三取代芳基和杂芳基化合物、含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的使用方法，包含用于调整PI3K-AKT-MTOR途径的方法，用于通过防止、逆转、减缓或抑制PI3K-AKT-MTOR途径来活化、增加或刺激自噬的方法和用于治疗与PI3K-AKT-MTOR途径的错误调节相关的疾病的方法。
技术介绍
自噬——用于清除细胞成分的主要机理，在发育、细胞分化、内稳态和细胞存活中起重要作用。自噬的错误调节与包含以下的许多不同神经退行性病症有关：肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)(AD)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)(PD)和亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)(HD)。激活自噬的治疗剂可能对这些神经退行性病症的治疗有益(Martinez-Vicente等人，《自然神经科学(Nat.Neurosci.)》2010，13(5)，567-576)。PI3K-AKT-mTOR(PI3激酶/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶标)途径调节细胞存活基因的表达和细胞能量。此途径也是自噬的关键负调节因子(Codogno和Meijer，《细胞死亡和分化(CellDeathDiffer.)》2005，12(S2)，1509-1518，Bhaskar等人，《分子神经退行性疾病(MolecularNeurodegeneration)》2009，4，14；Cherra和Chu，《未来神经病学(FutureNeurol.)》2008，3(3)，309-323)。因此，抑制PI3K-AKT-mTOR途径可能是上调自噬、促进细胞存活以及治疗外周退行性病症和神经退行性病症的理想方法。调节活性氧和活性氮物种(ROS/RNA)形成以及ROS/RNS转化的细胞内系统对于维持细胞氧化还原内稳态而言至关重要。异常的未经调节的ROS/RNS形成导致酶功能异常、蛋白质错误折叠增加和致病细胞进程活化，这是多种神经退行性病症的基础。通过调整氧化氮合酶(NOS)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)信号传导途径，PI3K在ROS/RNS形成的调节中起重要作用。实际上，PI3K抑制降低了ROS和氧化应激信号传导。抑制PI3K的治疗剂可能对展现出致病的氧化应激机理的神经退行性疾病的治疗有益，所述神经退行性疾病包含缺氧-缺血、外伤性脑损伤、共核蛋白病、AD、HD、脊髓损伤和癫癇。另外，PI3K/AKT途径最近已经成为炎症性疾病(包含皮肤病学病症)的临床相关靶标。PI3K/AKT途径的调节剂可以用于治疗皮肤病学病症，如特应性皮炎、酒渣鼻、痤疮和牛皮癣。仍然需要具有期望药物性质的影响自噬的化合物。本公开提供了已经被发现抑制PI3K-AKT-MTOR途径的某些三取代芳基和杂芳基化合物。这些化合物抑制AKT和mTOR的磷酸化。因此，这些化合物还增加了自噬的标记物并且增加了有毒蛋白质聚集体的细胞清除率。因此，这些化合物可以用于治疗神经退行性病症和与PI3K-AKT-mTOR信号传导途径相关的其它病症，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆(dementiawithLewyBodies)、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、癌症、感染、皮肤病学病症、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、心脏病、佩吉特氏病(Paget'sdisease)、夏柯-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-ToothDisease)、黄斑变性、心肌病和衰老。
技术实现思路
一方面，本公开提供了一种式(I)化合物：其中R1是-(CRaRb)m-芳基、-CH＝CH-芳基、-(CRcRd)n-杂芳基、-(CReRf)o-杂环烷基或-(CRgRh)p-环烷基；其中m、n、o和p各自独立地是0、1或2；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地是H、卤基或C1-4烷基，或Ra和Rb与其所连接的碳一起形成环烷基环，或Ra和Rb一起形成＝CH2或＝O；存在于R1中的每个芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基未被取代或被一个或两个Rx取代基取代；其中每个Rx取代基独立地是卤基、C1-4烷基、环烷基、-C1-2卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-O-C1-2卤代烷基、氰基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NRiRj、-SO2C1-4烷基、-SO2NRkRl、-NRqRr、-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基(任选地被甲基或卤基取代)、-CO2C1-4烷基、-CO2芳基、-C(O)CH2-芳基(任选地被甲基或卤基取代)、-CH2-芳基(任选地被甲基或卤基取代)或单环杂环烷基(任选地被甲基、-C(O)C1-4烷基或-CO2C1-4烷基取代)；其中Ri、Rj、Rk和Rl各自独立地是H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH或-C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中Rq和Rr各自独立地是H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CO2C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；L不存在、是-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-CH2-、-CF2-、C(CH3)2、-C(＝CH2)-或-CRsRt-；其中Rs和Rt独立地是H或烷基，或Rs和Rt与其所连接的碳原子一起形成环烷基环；X是O、S、NH、N(CO2C1-4烷基)、N(SO2C1-4烷基)、N(SO2环烷基)或CH2；Y1、Y2和Y3各自独立地是CH或N；其中当L不是-S(O)2-时，Y2和Y3各自是CH；G2是N或CR2；G3是N或CR3；G4是N、NR4b或CR4a；G5是N或CR5；并且G6是N或CR6；其中R2、R3、R4a、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-OH、-烷基、-O烷基、-卤代烷基、-O-卤代烷基或-NRuRv；或R4b与R6和其所连接的原子一起形成杂芳基环或杂环；其中包括R4b和R6的所述杂芳基环包括不超过一个N并且任选地被烷基取代，并且包括R4b和R6的所述杂环任选地被氧代基(oxo)取代，Ru是H或C1-4烷基；Rv是H、C1-4烷基、单环环烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)NRwRy；其中存在于Rv中的每个烷基未被取代或被-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180410 US 62/655,7411.一种式(I)化合物，



其中
R1是-(CRaRb)m-芳基、-CH＝CH-芳基、-(CRcRd)n-杂芳基、-(CReRf)o-杂环烷基或-(CRgRh)p-环烷基；
m、n、o和p各自独立地是0、1或2；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地是H、卤基或C1-4烷基，
或Ra和Rb与其所连接的碳一起形成环烷基环，
或Ra和Rb一起形成＝CH2或＝O；
存在于R1中的每个芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基未被取代或被一个或两个Rx取代基取代；
其中每个Rx取代基独立地是卤基、C1-4烷基、环烷基、-C1-2卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-O-C1-2卤代烷基、氰基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NRiRj、-SO2C1-4烷基、-SO2NRkRl、-NRqRr、-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基(任选地被甲基或卤基取代)、-CO2C1-4烷基、-CO2芳基、-C(O)CH2-芳基(任选地被甲基或卤基取代)、-CH2-芳基(任选地被甲基或卤基取代)或单环杂环烷基(任选地被甲基、-C(O)C1-4烷基或-CO2C1-4烷基取代)；
其中Ri、Rj、Rk和Rl各自独立地是H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH或-C1-4烷基-O-C1-4烷基，
其中Rq和Rr各自独立地是H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-CO2C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；
L不存在、是-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-CH2-、-CF2-、C(CH3)2、-C(＝CH2)-或-CRsRt-；其中Rs和Rt独立地是H或烷基，或Rs和Rt与其所连接的碳原子一起形成环烷基环；
X是O、S、NH、N(CO2C1-4烷基)、N(SO2C1-4烷基)、N(SO2环烷基)或CH2；
Y1、Y2和Y3各自独立地是CH或N；其中当L不是-S(O)2-时，Y2和Y3各自是CH；
G2是N或CR2；
G3是N或CR3；
G4是N、NR4b或CR4a；
G5是N或CR5；并且
G6是N或CR6；
其中R2、R3、R4a、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-OH、-烷基、-O烷基、-卤代烷基、-O-卤代烷基或-NRuRv；
或R4b与R6和其所连接的原子一起形成杂芳基环或杂环；其中包括R4b和R6的所述杂芳基环包括不超过一个N并且任选地被烷基取代，并且包括R4b和R6的所述杂环任选地被氧代基取代，
Ru是H或C1-4烷基；
Rv是H、C1-4烷基、单环环烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)NRwRy；
其中存在于Rv中的每个烷基未被取代或被-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代，
Rw和Ry各自独立地是H或C1-4烷基；
其中是未经取代的苯基；并且
R7和R8各自独立地是氢或C1-4烷基，
或R7和R8一起形成-CH2CH2-；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CRaRb)m-芳基。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(CRcRd)n-杂芳基。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(CReRf)o-杂环烷基或(CRgRh)p-环烷基。


5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-S(O)2-。


6.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-C(O)-、-CH2-、-CF2-、C(CH3)2、-C(＝CH2)-或-CRsRt-。


7.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)



其中
X是O、S、NH、N(CO2C1-4烷基)、N(SO2C1-4烷基)、N(SO2环烷基)或CH2；
Y1、Y2和Y3各自独立地是CH或N；
G2是N或CR2；
G3是N或CR3；
G4是N、NR4b或CR4a；
G5是N或CR5；并且
G6是N或CR6；
其中R2、R3、R4a、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-OH、-烷基、-O烷基、-卤代烷基、-O-卤代烷基或-NRuRv；
或R4b与R6和其所连接的原子一起形成杂芳基环或杂环；其中包括R4b和R6的所述杂芳基环包括不超过一个N并且任选地被烷基取代，并且包括R4b和R6的所述杂环任选地被氧代基取代，
Ru是H或C1-4烷基；
Rv是H、C1-4烷基、单环环烷基、-C(O)C1-4烷基或-C(O)NRwRy；
其中存在于Rv中的每个烷基未被取代或被-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代，并且
Rw和Ry各自独立地是H或C1-4烷基；
其中是未经取代的苯基；
R7和R8各自独立地是氢或C1-4烷基，
或R7和R8一起形成-CH2CH2-；
R9a和R9b各自独立地是氢或卤素；
R10、R11、R12、R13和R14各自独立地是氢、卤素、-OH、-CN、-烷基、-O烷基、-卤代烷基、杂环烷基、-O-卤代烷基、-SO2C1-4烷基或-NRaaRbb；
Raa是氢、C1-4烷基或-C1-4烷基-OH；
Rbb是氢或C1-4烷基；
或R9a与R10和所插入原子一起形成杂芳基环或杂环；
或R11与R12和其所连接的原子一起形成杂芳基环或杂环；
或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)



其中
R1是-(CRaRb)m-芳基、-CH＝CH-芳基、(CRcRd)n-杂芳基、(CReRf)o-杂环烷基或(CRgRh)p-环烷基，其中当L是SO2时，存在于R1中的所述杂芳基和所述杂环烷基各自是单环的；
m是0或2；
n、o和p各自独立地是0、1或2；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地是H、卤基或C1-4烷基，
或Ra和Rb与其所连接的碳一起形成环烷基环，
或Ra和Rb一起形成＝CH2或＝O；
存在于R1中的每个芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基未被取代或被一个或两个Rx取代基取代；
其中每个Rx取代基独立地是卤基、C1-4烷基、环烷基、-C1-2卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-O-C1-2卤代烷基、氰基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NRiRj、-SO2C1-4烷基、-SO2NRkRl、-NRqRr、-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基(任选地被甲基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·斯托金，W·J·赖斯德罗，
申请(专利权)人：神经孔疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US