一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，结构通式如下：

【技术实现步骤摘要】
一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其应用
本专利技术属于药物化学
，具体地说，涉及一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其应用。
技术介绍
由细菌引起的传染病或感染性疾病，如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起的皮肤和软组织感染、肺炎、骨髓炎、脑囊肿、败血症等，是全球人类健康的重大威胁。治疗细菌性疾病的药物包括抗生素和化学合成药物。这些抗生素通过干扰细胞壁的合成、损伤细胞膜、抑制关键蛋白或DNA的合成等直接杀死病原菌细胞，这种“生与死”的选择压力极大地加速了病原菌耐药性的进化，病原菌通过基因突变和水平基因转移而表现出抗生素耐药性、高毒性及良好的定植能力。目前，细菌对现有药物如：甲氧西林、万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、达巴伐菌素、奥立他文、头孢唑啉、头孢双酚和碳青霉烯类抗生素均已产生了耐药性，甚至产生了交叉耐药。因此，有必要寻找一种具有抗耐药性细菌的新型抗菌剂。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物。本专利技术的第二个目的是提供一种所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物在制备抗细菌的药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：经过广泛的查找资料和阅读相关报道，本专利技术设计和合成了一系列结构新颖的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物。经过一系列抗细菌活性筛选，发现本专利技术提供的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物对病原细菌具有良好的抑菌作用，其中部分化合物对甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌ATCC43300、标准金黄色葡萄球菌ATCC6538等抗菌活性优于硫酸链霉素。因此，本专利技术提供的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物有望成为临床抗耐药细菌药物。本专利技术的第一方面提供了一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，结构通式如下：其中，R为芳基取代烷基、芳基取代环烷基、联芳基；所述芳基取代烷基选自所述芳基取代环烷基选自所述联芳基选自：n为0～15的整数；R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、硝基、氰基、卤素(氟氯溴碘)、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基。较优选的，所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的结构通式如下：R1选自以下基团中的一种：-(CH2)n-、苯基、n为0～15(优选为1～15)的整数(优选为1、2、4、5、10)；R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、卤素(氟氯溴碘)、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基。最优选的，所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的结构选自以下结构中的一种：本专利技术的第二方面提供了一种所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将2eq.式II所示化合物中加入过量的二氯亚砜(SOCl2)，加热至70～100℃(优选80℃)，回流1～24h(优选2h)得到式III所示化合物，旋干二氯亚砜，加入适量的无水二氯甲烷(DCM)(10mL)混匀，作为反应液A；将1.8eq.式IV所示化合物(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇)和1.8eq.4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合，加入无水DCM(20mL)混匀，作为反应液B；在冰浴和氮气保护的条件下，将反应液A滴入反应液B中，反应0.1～12h(优选0.5h)后撤去冰浴，置于室温下继续反应1～12h(优选4h)，蒸干溶剂终止反应，利用柱层析纯化分离，获得所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物。所述式II所示化合物为以下结构中的一种：本专利技术的第三方面提供了一种所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物或其药用盐在制备抗细菌的药物中或作为细菌微生物抑制剂的应用。所述细菌选自：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophila)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、沙门副伤寒杆菌(Salmonellaparatyphi)、痢疾志贺氏杆菌(Shigelladysenteriae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、奈瑟卡他球菌(Neisseriacatarrhal)等等。本专利技术的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物或其药用盐对革兰氏阳性细菌的抗菌活性优于对革兰氏阴性细菌的抗菌活性，其中化合物HL-01和HL-02在含药培养基平皿上对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和枯草芽孢杆菌的抗菌活性显著高于同浓度的硫酸链霉素。HL-01(25μg/ml)对绿脓杆菌ATCC9027的抑制率达95.2％，HL-02(25μg/ml)对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌ATCC43300(MRSA)的抑制率达71.5％。由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术合成了新型含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，能够有效地抑制对抗生素敏感性或耐药性细菌的生长，具有新的作用机制。附图说明图1是化合物HL-01的抗菌活性示意图。图2是化合物HL-02的抗菌活性示意图。图3是化合物HL-03的抗菌活性示意图。图4是化合物HL-04的抗菌活性示意图。图5是化合物HL-05的抗菌活性示意图。图6是化合物HL-06的抗菌活性示意图。图7是化合物HL-07的抗菌活性示意图。图8是化合物HL-08的抗菌活性示意图。图9是化合物HL-09的抗菌活性示意图。图10是对照药剂硫酸链霉素的抗菌活性示意图。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。本专利技术实施例中所使用的式IV所示化合物(A.R.97％)购自萨恩化学技术(上海)有限公司。本专利技术实施例中所使用的式II所示化合物的制备方法：以化合物2为原料与氨基羧酸衍生物(市购)化合物3等当量混合，以乙酸作为溶剂，在120℃条件下进行回流，反应2h，通过TLC法跟踪反应。当原料点完全消失时，结束反应。将反应体系直接倒入三倍体积的水中，搅拌混匀后过滤，得到的固体物经烘干后即为式II所示化合物。所述化合物2为所述化合物3为本专利技术实施例中制备的化合物进行抑菌活性测定的方法包括以下步骤：取标准金黄色葡萄球菌ATCC6538、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC4330本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，其特征在于，结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，其特征在于，结构通式如下：



其中，R为芳基取代烷基、芳基取代环烷基、联芳基；
所述芳基取代烷基选自
所述芳基取代环烷基选自
所述联芳基选自：
n为0～15的整数；
R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、硝基、氰基、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基。


2.根据权利要求1所述的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，其特征在于，所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的结构通式如下：



R1选自以下基团中的一种：-(CH2)n-、苯基、n为0～15的整数；
R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基。


3.根据权利要求2所述的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物，其特征在于，所述含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的结构选自以下结构中的一种：








4.一种权利要求1至3任一项所述的含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

【专利技术属性】
技术研发人员：黄青春，徐久永，章先飞，熊惠，刘雪峰，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31