具有泡腾剂的抗微生物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物剂和泡腾剂。这些组合物具有改善的胃肠耐受性和/或减少的引起胃肠道副作用的可能性。这些组合物口服给药，有效治疗、预防微生物感染，或降低微生物感染的风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的引用本申请要求于2014年6月20日提交的美国临时专利申请号62/014,786的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物剂和泡腾剂的药物组合物。这些组合物具有改善的胃肠耐受性。这些组合物口服给药，有效治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。
技术介绍
抗生素是广泛可获得的、廉价的，并且被视为用于对抗细菌感染的常规药剂。然而，处方过量和患者依从性的失败(例如，完成所规定的抗生素的全周期)已经产生称为“超级病菌”的抗生素抗性细菌。参见例如“抗生素危机引起关于风险、收益的重新思考(AntibioticsCrisisPromptsRethinkingOnRisks，Rewards)”，医景网(Medscape)，2013年3月18日。“超级病菌”报告的稳步上升以及新全身性抗生素批准数量减少的报告已经引起了国际上的关注。参见同上。例如，据估计，在美国和欧洲，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)(“MRSA”)每年杀死大约40000人，而完全耐药的结核病、不可治愈的淋病菌株和具有新德里金属-β-内酰胺酶(NDM1)突变的“超级超级病菌(supersuperbugs)”在全球变得更加普遍。同上。因此，需要新的抗生素药物。合适的药物载体系统通常是安全和有效递送制药的药物活性的要求。整个药物组合物，即在药物载体中配制的药物活性物质，可以影响药物活性物质的生物利用度而且可以影响药物动力学和药效动力学。因此，重要的是精心开发和制造药物组合物以用安全和有效的方式递送所需的药物活性物质。递送用于治疗或预防微生物感染的抗微生物剂可能存在特殊的挑战。为了提供治疗功效，通常希望将抗微生物剂以在血流或靶器官中达到高于最小抑制浓度的全身浓度施用于患者持续针对特定的一种或多种靶向微生物有机体的足够的时间。因此，另外在体外显示有效抗微生物特性的抗微生物剂可能是无效的，或甚至是有害的，除非适当地配制用于体内给药。开发合适的抗微生物组合物的挑战对于口服给药的组合物的开发被进一步复杂化。例如，抗微生物剂可能影响胃肠道的菌群，特别是在小肠和大肠中，这可导致不利的胃肠道副作用，例如腹泻、肠胃气胀和一般的腹部不适。此外，抗微生物剂可以对胃肠道常驻菌施加选择性压力，导致出现对抗微生物剂有抗性的细菌。胃肠道副作用可以影响患者对抗微生物剂量方案的依从性，因此损害药物有效性并潜在地使患者经历复发性或更耐受的感染。在严重的情况下，胃肠道副作用可导致治疗的中断或甚至完全中止。细菌耐药性的潜在发展是更广泛的公共健康问题。在某些情况下，由于抗微生物剂对胃肠道的细菌菌群的选择性压力，接受抗微生物治疗的患者可能被耐受抗微生物剂的细菌定殖。所产生的抗性细菌不仅会对患者有害，而且可以进一步侵染到群落并在群落中建立。本领域技术人员相信胃肠道副作用和耐药性问题是由未从胃肠道吸收到血流中的残留抗微生物剂引起的。在这种情况下，认为保留在胃肠道中和通过胃肠道的抗微生物剂，特别是进入盲肠和结肠的抗微生物剂，可以引起这些胃肠道副作用和耐药性问题。另外，取决于抗微生物剂的特定药物动力学，被吸收到血流中的抗微生物剂可以通过胆汁从肝脏排出并返回到胃肠道中，从而进一步增加胃肠道副作用和耐药性问题。因此，需要开发使胃肠道中残留的或不需要的抗微生物剂的存在最小化的制剂。特别地，需要开发使在盲肠和结肠中的残留或不需要的抗微生物剂的存在最小化的制剂。还需要开发使不良的胃肠道副作用和抗生素抗性的发展最小化的口服制剂。因此，本专利技术通过提供组合物和方法解决了上述和其他需求。附图说明图1示出结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的粉末X射线衍射(XRPD)图谱。图2示出结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物的粉末X射线衍射图谱。图3示出结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的调制差示扫描量热法(mDSC)的温谱图。图4示出根据本公开的某些制剂的溶出曲线。
技术实现思路
本专利技术部分地基于出乎意料的发现，即包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物剂和泡腾剂的药物组合物具有改善的胃肠耐受性。这些组合物口服给药，有效治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。应当理解，下面描述的任何实施方案可以以任何期望的方式组合，并且任何实施方案或实施方案的组合可以应用于下面描述的每个方面，除非明确排除。在一个方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含：(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯；和(b)泡腾剂。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物对应于下式1的结构其中R1表示氢原子或羧基保护基；R2表示羟基、低级烷氧基或者取代或未取代的氨基；R3表示氢原子或卤原子；R4表示氢原子或卤原子；R5表示卤原子或任选取代的饱和环氨基；R6表示氢原子、卤原子、硝基或任选保护的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，并分别表示氮原子、-CH＝或-CR7＝；R7表示低级烷基、卤原子或氰基，条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8＝；其中R8表示氢原子、卤原子或低级烷基，或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，当R1表示氢原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR7＝，其中R7表示氟原子，Z表示-CH＝，且W为-CR8＝，其中R8表示氯原子，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基基团，或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物对应于以下化合物(A)或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，其通过如图1所示的X射线粉末衍射图谱表征，其中该图谱是从具有Cu-Kα辐射的铜辐射源获得的。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述组合物包含：(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯；和(b)泡腾剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.20 US 62/014,7861.一种药物组合物，所述组合物包含：(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯；和(b)泡腾剂。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物对应于下式1的结构其中R1表示氢原子或羧基保护基；R2表示羟基、低级烷氧基或者取代或未取代的氨基；R3表示氢原子或卤原子；R4表示氢原子或卤原子；R5表示卤原子或任选取代的饱和环氨基；R6表示氢原子、卤原子、硝基或任选保护的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，并分别表示氮原子、-CH＝或-CR7＝；R7表示低级烷基、卤原子或氰基，条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8＝；其中R8表示氢原子、卤原子或低级烷基，或其药学上可接受的盐或酯。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中，当R1表示氢原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR7＝，其中R7表示氟原子，Z表示-CH＝，且W为-CR8＝，其中R8表示氯原子，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基基团，或其药学上可接受的盐或酯。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物对应于以下化合物(A)或其药学上可接受的盐或酯。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，其通过基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱表征，其中该图谱是从铜辐射源(Cu-Kα40kV，4mA)获得的。7.如权利要求5所述的晶形，其特征在于，X射线粉末衍射图谱在约6.35°、12.70°、19.10°和20.50°2θ具有峰，其中所述图谱是从铜辐射源(Cu-Kα，40kV，4mA)源获得的。8.如权利要求5所述的晶形，其特征在于，熔点为约168℃-171℃。9.如权利要求5所述的晶形，其特征在于，如图3所示的差示扫描量热法温谱图。10.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物。11.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物，其由当在约25℃下用Cu-Kα辐射测量时如图2所示的X射线粉末衍射图谱表征。12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述泡腾剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钙、氧化钙中的至少一种，及它们的混合物。13.如权利要求12所述的药物组合物，还包含选自由柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、马来酸、马来酸酐、苹果酸钠、苹果酸钾、酒石酸、酒石酸钠、酒石酸钾、富马酸、富马酸钠、富马酸钾、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾组成的组的化合物及它们的混合物。14.如权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸二氢钠和柠檬酸的混合物。15.如权利要求1-5或12-14中任一项所述的药物组合物，还包含多羟基胺化合物。16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述多羟基胺化合物是葡甲胺。17.一种药物组合物，所述组合物包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约80重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；和(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。18.一种药物组合物，所述组合物包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约80重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的葡甲胺；和(c)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。19.一种药物组合物，所述组合物包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约50重量％的德拉沙星或其药学上可接受的盐；和(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。20.一种药物组合物，所述组合物包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约50重量％的德拉沙星或其药学上可接受的盐；(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的葡甲胺；和(c)与所述组合物的总重量相...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·李，
申请(专利权)人：梅琳塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US