2‑((4‑氨基‑3‑(3‑氟‑5‑羟基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑1‑基)甲基)‑3‑(2‑(三氟甲基)苄基)喹唑啉‑4(3H)‑酮衍生物和其作为磷酸肌醇3‑激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术尤其涉及式(I)化合物，涉及包含所述化合物的组合物，涉及所述化合物以及所述化合物的组合物在治疗、例如治疗炎性疾病、特别是呼吸道炎性疾病中的用途。本发明专利技术也延伸至制备所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-4(3H)-酮衍生物和其作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的用途专利
本专利技术涉及抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶，PI3K)的化合物。具体而言，本公开内容涉及抑制PI3Kδ亚型和(另外)其γ亚型的化合物，涉及所述化合物在治疗中的用途，包括在药物组合中的用途，尤其在治疗炎性疾病中的用途，所述炎性疾病包括肺部炎性疾病，诸如COPD和哮喘。本专利技术还延伸至制备所述化合物的方法和包含所述化合物的药物组合物。专利技术背景脂质激酶催化脂质磷酸化，产生参与调节各种各样生理过程(包括细胞迁移和粘附)的种类。PI3激酶(PI3K)是膜相关蛋白，属于催化本身与细胞膜相关的脂质磷酸化的酶类。PI3Kδ同工酶是负责产生各种3′-磷酸化磷酸肌醇的I型PI3K激酶的四种同工酶之一，其介导细胞信号转导并涉及炎症、生长因子信号转导、恶性转化和免疫[参见Rameh,L.E.和Cantley的综述,L.C.J.Biol.Chem.,1999,274:8347-8350.]。PI3K参与控制炎症已经在使用诸如LY-294002和渥曼青霉素(Wortmannin)的泛活性(pan-active)PI3K抑制剂的若干模型中得以证实[Ito,K.等人,JPharmacol.Exp.Ther.,2007,321:1-8.]。最近已采用选择性PI3K抑制剂或在如下所述的缺乏特定的同工酶的敲除小鼠进行了研究。这些研究已经证明受PI3K酶控制的途径在炎症中的作用。发现PI3Kδ选择性抑制剂IC-87114抑制气道高反应性、IgE释放、促炎细胞因子表达、炎性细胞积聚到肺部以及卵清蛋白敏化的、卵清蛋白攻击的小鼠中的血管通透性[Lee,K.S.等人,J.AllergyClin.Immunol.,2006,118:403-409和Lee,K.S.等人,FASEBJ.,2006,20:455-65.]。另外，IC-87114降低由IgE刺激的嗜中性粒细胞在小鼠肺中的积聚和嗜中性粒细胞功能[Sadhu,C.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2003,308:764-9]。PI3Kδ同工酶由胰岛素和其他生长因子以及由G蛋白偶联蛋白信号转导和炎性细胞因子活化。此外，采用敲除小鼠的研究揭示：PI3Kγ的活化在哮喘发病机理中可能是重要的。例如，鼠肥大细胞应答在体外和体内因需要功能性PI3Kγ的自分泌信号而加剧。当经受被动全身性过敏反应攻击时，缺乏PI3Kγ的小鼠当不显示水肿[WymannM.P.等人,Biochem.Soc.Trans.,2003,31:275-80.]。因此PI3Kγ延迟经由各种G蛋白偶联受体(GPCR)的炎性信号，尤其是通过控制肥大细胞功能而延迟所述炎性信号。还报道，与野生型动物相比，嗜酸性粒细胞在卵清蛋白敏化和攻击的小鼠中的积聚在这些PI3Kγ缺乏小鼠中受到抑制[LimD.H.等人,Am.J.Physiol.LungCell.Mol.Physiol.,2009,296(2):L210-L219]。最后，用PI3Kγ抑制剂治疗减轻肺切片中IL-13增大的气道收缩性[JiangH.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2012,342(2):305-11]。最近，据报道，当通过雾化施用时，PI3K双重δ/γ抑制剂TG100-115在鼠模型中抑制肺嗜酸性粒细胞并降低白介素-13水平、粘蛋白积聚和气道高反应性。同一作者还报道：所述化合物能够抑制由LPS或香烟烟雾诱导的肺嗜中性粒细胞[Doukas,J.等人,JPharmacol.Exp.Ther.,2009,328:758-765.]。据报道，与PI3Kδ选择性抑制剂相比，PI3Kδ和γ的其他小分子抑制剂产生对LPS诱导的TNFα产生和T细胞活化的优良的抑制作用[WilliamsO.等人,ChemBiol.,2010,17(2):123-34.]。由于PI3Kδ同工酶还被氧化应激活化，因此它有可能在其中涉及高水平的氧化应激的那些疾病中作为治疗干涉的靶标而有重要意义。PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)以及雷帕霉素的哺乳动物靶标—酶mTOR。最近的研究工作提示，PI3Kδ的活化导致Akt磷酸化，能够在另外的皮质类固醇敏感性细胞中诱导皮质类固醇抗性[To,Y.等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2010,182:897-904.]。这些观察结果已经得出下述假说：该信号转导级联可能是负责在患有COPD的患者以及吸烟的哮喘患者的肺部中观察到的炎症的皮质类固醇敏感性(从而使肺经受增加的氧化应激)的一种机制。实际上，已有提示：用于治疗COPD和哮喘的化合物茶碱通过涉及与受PI3激酶δ控制的途径相互作用的机制，逆转类固醇不敏感性[To,Y.等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2010,182:897-904.]。目前，哮喘和COPD的治疗主要是吸入治疗，根据临床适当判断，使用皮质类固醇、毒蕈碱拮抗剂和β2激动剂的组合。解决COPD和哮喘中未满足的医学需求的一个途径是鉴定新的吸入性药物，其当用作单一疗法或与来自这三个药理学类别的一种或多种药物组合时具有提供显著益处的潜力。因此，仍然需要鉴别和开发具有在哮喘、COPD和其他炎性疾病中提供增强治疗功效的潜力的同工酶选择性PI3K抑制剂。WO2012/052753公开了6-(2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺，其在本文中称为现有技术化合物A。WO2011/048111公开了某些3-苄基-5-炔基-喹唑啉-4(3H)-酮。其中公开的一个化合物实例是2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氟苄基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮，其在本文中称为实施例50。这些现有技术化合物中没有一个具有本文所述的式(I)化合物的同样的有益概况。专利技术概述按照本专利技术，提供式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，包括其所有立体异构体、互变异构体及同位素衍生物。在本专利技术的另一方面，提供呈固体晶体形式的式(I)化合物。在本专利技术的再一方面，提供呈其2型结晶多晶型物的形式的式(I)化合物(在本文中有时被称为“2型结晶多晶型物”)。在本专利技术的再一方面，提供呈其3型结晶多晶型物的形式的式(I)化合物(在本文中有时被称为“3型结晶多晶型物”)。下文提供了现有技术化合物化合物A和实施例50与本公开的化合物的体外概况的比较(参见实验部分中的表5)。本专利技术化合物是特别有效的双重PI3Kδ/γ同工酶抑制剂，这是赋予其相对于先前公开的化合物而言不同而有益的治疗概况的药理学特征。由式(I)化合物在作为预示肺部炎症的治疗功效和临床益处的动物模型中的体内概况来看，本专利技术的这一方面尤其明显(参见实验部分的表8-12)。在一个实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括其所有立体异构体、互变异构体及同位素衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 EP 13275070.4;2013.11.18 EP 13193372.31.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括其所有互变异构体及同位素衍生物。2.根据权利要求1的式(I)化合物，呈其3型结晶多晶型物的形式并具有图12所示的XRPD图。3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2的化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体的组合。4.根据权利要求3的药物组合物，其进一步包含第二种或另外的活性成分。5.一种组合产品，其包含：(A)根据权利要求1或2的式(I)化合物；和(B)另外的活性成分，其中组分(A)和(B)各自与药学上可接受的稀释剂或载体混合配制。6.根据权利要求4或5的组合产品，所述另外的活性成分选自皮质类固醇、β激动剂、黄嘌呤、毒蕈碱拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和p38MAP激酶抑制剂。7.根据权利要求1或2的式(I)化合物或根据权利要求3或4的药物组合物或根据权利要求5或6的组合产品在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途，所述病症选自：COPD、哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、鼻炎、鼻窦炎和任一上述病症的病毒诱导性恶化、呼吸道病毒感染及其并发症、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎或骨关节炎继发的关节发炎、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、肿瘤生长和转移。8.根据权利要求7的用途，其中所述COPD是慢性支气管炎和肺气肿。9.根据权利要求7的用途，其中所述哮喘是小儿哮喘。10.根据权利要求7的用途，其中所述鼻炎是过敏性鼻炎。11....

【专利技术属性】
技术研发人员：ST奥尼翁斯，AH科普曼斯，RLM布勒克克斯，AJ史密斯，DMA塔戴，
申请(专利权)人：瑞斯比维特有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB