作为抗炎化合物的芳族杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为抗炎化合物的芳族杂环化合物。提供了如说明书中所定义的式(I)化合物，该化合物为p38 MAP激酶抑制剂，用作药物以尤其治疗炎性疾病。

Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory compounds

The invention relates to aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory compounds. A compound of formula (I) as defined in the specification is provided, which is a p38 MAP kinase inhibitor and is used as a drug for the treatment of inflammatory diseases in particular.

【技术实现步骤摘要】
作为抗炎化合物的芳族杂环化合物本申请是申请日为2015年2月13日，申请号为，专利技术名称为“作为抗炎化合物的芳族杂环化合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种化合物，其为p38有丝分裂原活化蛋白质激酶家族例如其α和γ激酶亚型及酪氨酸激酶的Src家族的抑制剂(本文中称为p38MAP激酶抑制剂)，还涉及其治疗的用途，包括用于药物组合，尤其是治疗炎性疾病，特别是肺部的炎性疾病，如哮喘及COPD，以及胃肠道的炎性疾病，如溃疡性结肠炎、易激性肠病(IBD)及克罗恩氏病及眼睛的炎性疾病，如葡萄膜炎。
技术介绍
四种p38MAPK同工型(分别为α，β，γ及δ)，业经证实各自于人类展现不同的组织表达形式。该p38MAPKα及β同工型经发现于身体内无所不在，存在于许多不同类型的细胞中。该α同工型的显著特征在于其在炎症中的作用。虽然使用在小鼠中的化学遗传学方法的研究显示，该p38MAPKβ同工型未于炎症中起作用(O’Keefe,S.J.etal.,J.Biol.Chem.,2007,282(48),34663-71)，但它可能经由调节COX2的表达而参与疼痛机制(Fitzsimmons，B.L.etal.,Neuroreport,2010,21(4),313-7)。这些同工型被很多先前描述的小分子量化合物抑制。早期的抑制剂种类毒性大，这是由于这些同工型的广泛组织分布造成的，导致了该化合物的多种脱靶效应。再者，由于在临床研究中不可接受的安全特性，相当数量抑制剂的开发业已中止(Pettus,L.H.及Wurz,R.P.,Curr.Top.Med.Chem.,2008,8(16),1452-67)。由于这些不利的影响随化学类型而变化，且该化合物具有独特的激酶选择性模式，观察到的毒性可以是结构相关的，而不是以p38的机制为基础的。最近，已经开发对于p38α/βMAPK具有较大功效及特异性的化合物；然而，当治疗慢性炎性疾病，包括类风湿性关节炎(SCIO-469,Genoveseetal.,J.Rheumatol.,2011,38,846-54；Pamapimod,Cohenetal.,ArthritisRheum.,2009,60,335-344；BMS-582949,Schievenetal.,ArthritisRheum.,2010,62,Suppl.10：1513)及COPD(Losmapimod,Watzetal.,LancetResp.Med.,2014,2,63-72)，所达到的功效水平一直令人失望。再者，值得注意的是，发现p38MAPK抑制剂于一周的治疗后提供给IBD患者的益处没有持续经历四周的治疗期(BIRB-796,Schreiber,S.etal.,Clin.Gastro.Hepatology,2006,4,325-334)。从这些研究中得到的重要结论是，使用靶标特异性的激酶抑制剂可能不足以在复杂的炎性疾病中达到并维持治疗效益，这种情况下，多个免疫炎性通路的异常调节及生物适应可规避单一靶标机制的封锁，从而导致反应损失。可以这样说，对于复杂的炎性疾病如COPD，类风湿性关节炎及IBD，靶向对于调节与病理相关的不同的免疫炎性机制关键的一组激酶的抑制剂将有更大的潜力以达到功效及持续治疗的反应。p38MAPK-α在调节炎性途径中的作用已被广泛研究，并良好建立。关于p38MAPKγ及δ同工型了解较少，不同于α及β同工酶，γ及δ同工型在特定的组织及细胞中表达。该p38MAPK-δ同工型在胰腺、睾丸、肺部、小肠和肾脏中表达更多。其也富含于巨噬细胞并可在嗜中性粒细胞、CD4+T细胞及内皮细胞中检测到(Shmueli，O.etal.,ComptesRendusBiologies,2003,326(10-11),1067-1072；Smith,S.J.Br.J.Pharmacol.,2006，149,393-404；Hale,K.K.,J.Immunol.,1999,162(7),4246-52；Wang,X.S.etal.,J.Biol.Chem.,1997,272(38),23668-23674)。对于p38MAPKγ的分布所知甚少，尽管它在脑部、骨骼肌及心脏，以及于淋巴细胞及巨噬细胞中表达更多(Shmueli,O.etal.,ComptesRendusBiologies,2003,326(10-11),1067-1072；Hale,K.K.,J.Immunol.,1999,162(7),4246-52；Court,N.W.etal.,J.Mol.Cell.Cardiol.,2002,34(4),413-26；Mertens,S.etal.,FEBSLett.,1996,383(3),273-6)。证据显示，p38MAPK-γ及P38MAPK-δ激酶在免疫重要且促炎性细胞类型中表达，这引起了对于它们相对于P38MAPK-α的功能的兴趣。目前没有p38MAPKγ及p38MAPKδ的选择性小分子抑制剂用于药理上评估这些激酶的作用，尽管以前公开的一个化合物，BIRB796，已知具有泛同工型抑制活性。于较高的化合物浓度时观察到p38MAPKγ及δ同工型的抑制，所述浓度高于抑制p38MAPKα及p38β所需的浓度(Kuma,Y.,J.Biol.Chem.,2005,280,19472-19479)。此外，BIRB796还通过上游激酶MKK6或MKK4损害p38MAPK或JNK的磷酸化。Kuma讨论了以下可能性，抑制剂结合至MAPK蛋白质所造成的构象改变可以影响其磷酸化位置及上游活化剂的停靠位置两者的结构，从而损害p38MAPK或JNK的磷酸化。p38MAP激酶被认为在许多信号通路中起到举足轻重的作用，所述信号通路参与引起及维持人类疾病中(例如，严重哮喘中及COPD中)的慢性、持续性炎症(Chung,F.,Chest,2011,139(6),1470-1479)。现有大量的文献证明p38MAP激酶由一系列促炎性细胞因子来活化，且其活化造成额外促炎性细胞因子的募集及释放。例如，Smith说明p38MAP激酶抑制剂对于人类PBMC的TNFα释放的抑制功效。然而，由吸烟者及戒烟者分离出来的肺部组织巨噬细胞生成某些细胞因子(IL-8及GM-CSF)对于p38α/βMAPK抑制剂相对不敏感，且Smith建议，表达于这些细胞的大量p38MAPK-δ可以解释该化合物削弱的功效(Smithetal.,Br.J.Pharmacol.,2006,149,393-404)。Risco等，(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2012,109,11200-11205)使用p38MAPK-γ及p38MAPK-δ基因敲除小鼠来研究这些p38同工型在调节巨噬细胞的细胞因子生成的通路中的作用。这些研究证明，在小鼠中，两种激酶都是包括促炎性细胞因子生成的先天免疫炎性反应所必须。更近的，Criado，G.等，(ArthritisRheum.,2014,66(5),1208-17)证明了，在炎性关节炎小鼠模型中，与正常对照小鼠相比，p38γ/δ-/-小鼠的疾病严重性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种干粉药物制剂，包含式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
20140214 US 61/940282;20140218 US 61/9410641.一种干粉药物制剂，包含式(I)化合物，

(I)
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1的干粉药物制剂，其中所述化合物为其马来酸盐的形式。


3.根据权利要求2的干粉药物制剂，其中所述化合物为其2型结晶多晶型物的形式。


4.根据权利要求1的干粉药物制剂，其中所述化合物为其游离碱形式。


5.根据权利要求1至4中任一项的干粉药物制剂，其中所述化合物是具有1-10µm的质量中值直径(MMAD)的精细分散形式。


6.根据权利要求1至5中任一项的干粉药物制剂，其中所述化合物是微粉化的。


7.根据权利要求1至6中任一项的干粉药物制剂，包括选自乳糖、葡萄糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：AI朗肖，EAF福代斯，ST奥尼恩斯，J金昂德伍德，JD维纳布尔，
申请(专利权)人：瑞斯比维特有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB