用于制备替米考星纳米粒的方法及其产品技术

本发明专利技术涉及一组替米考星纳米粒及其制备方法，其涉及合成所述替米考星纳米粒的方法，所述替米考星纳米粒作为抗生素用于控制和治疗动物呼吸系统中的感染性病症或疾病。根据本发明专利技术的替米考星纳米粒包含比例为0.3‑0.6wt％:3‑6wt％:0.5‑5.5wt％:88‑96wt％的替米考星抗生素碱：表面活性剂：油：水，其中所得到的替米考星，与常规替米考星药物相比，在动物的消化系统中表现出更好的吸收能力，并且还具有高稳定性且对动物的消化系统无毒。

Methods and products for preparation of tilmicosin nanoparticles

The invention relates to a group of tilmicosin nanoparticles and a preparation method thereof, which relates to a method for synthesizing the tilmicosin nanoparticles, which are used as antibiotics for controlling and treating infectious diseases or diseases in the respiratory system of animals. According to the invention, temicaosin nanoparticles contain temicaosin antibiotic base: surfactant: Oil: water with a proportion of 0.3-0.6wt%: 3-6wt%: 0.5-5.5wt%: 88-96wt%. Compared with conventional temicaosin drugs, the obtained temicaosin nanoparticles have better absorption capacity in the digestive system of animals, and also have high stability and digestive system of animals It is non-toxic.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备替米考星纳米粒的方法及其产品
本专利技术涉及与纳米粒合成有关的化学领域，尤其涉及替米考星纳米粒的制备。
技术介绍
替米考星是一种抗生素，属于大环内酯族，在控制和治疗因放线杆菌、支原体、巴斯德氏菌、嗜血杆菌所致的动物呼吸系统疾病上有着广泛疗效：替米考星将被吸收且累积在呼吸道的细胞中，从而在病菌扩散到肺部之前对其进行攻击。此外，研究发现，替米考星在肺组织(尤其是肺部的主要白血细胞，即中性粒细胞和单核细胞)中的累积可造成相当有效的对感染区中细菌的破坏。此外，研究发现，替米考星还可与主要白血细胞共同作用以抑制猪繁殖与呼吸系统综合征病毒(PRRSV)。口服是安全且最普遍的给药方式，但存在一些制约因素，例如胃肠上皮细胞，它会形成使药物无法被吸收进入血液循环的物理屏障。因此，需要进一步调查和开发更好的药物递送系统以便提高从消化系统到血液循环系统的吸收能力。替米考星碱是具有低溶解度的原材料，但为了易于向动物喂食，便通过将替米考星碱与磷酸混合的方式，使用磷酸替米考星来改善其水溶性。然而，磷酸替米考星的问题与其相对较低的生物利用率有关。即使可以通过增大剂量来提高疗效或生物利用率，也存在快速和急性心脏毒性的风险，因为毒性水平取决于剂量。因此，有必要开发一种替米考星递送系统来改善替米考星的疗效并解决上述问题。可用于递送药物的赋形剂可由可生物降解的各种材料(诸如脂类)制成，为了改善被递送的药物的疗效和安全性，这些赋形剂应是稳定且无毒的。目前，来自合成和天然来源的基于脂类的纳米粒被普遍用作赋形剂以通过受控的释放来改善生物利用率。研究发现，此类基于脂类的纳米粒通过提高药物溶出度、降低胃空速率以及延长释放速率来改善消化道组织的吸收能力。此外，脂类可加快淋巴循环：囊封在这些脂类纳米粒中的药物可与脂类一起通过淋巴吸收，这也被称为特洛伊木马效应。脂类纳米粒可改善药物的溶解和吸收，由此，这些颗粒可囊封并保护药物免遭破坏，并且可与在消化系统中充当乳化剂的水混合。此外，脂类纳米粒可通过派尔集合淋巴结(Peyer’spatch)中的微皱褶或M细胞吸收，并直接进入淋巴系统以防止不完全吸收和首过代谢。关于全球专利数据库中有关替米考星组成成分的现有专利技术，有如下发现：公布号为“CN102327225”的专利技术“一种替米考星脂质体注射液及其制备方法”公开了一种替米考星生产方法，其中，粒径在7-10微米的范围内，组成成分为3-5克的大豆卵磷脂、5-10克的替米考星、1.5-2.5克的胆固醇、2克的非离子表面活性剂以及20毫升的水，用于生产替米考星的脂质体。然而，此专利技术的脂质体颗粒难以批量生产。此外，还有与替米考星纳米乳相关的各种其他公开物，如下：公布号为“CN101422432”的专利技术“一种替米考星纳米乳抗菌药物的制备方法”公开了替米考星纳米乳，其中，粒径在1-100微米的范围内，其包括以下组成成分：0.01-0.06％的替米考星、20.0-40.0％的表面活性剂/助表面活性剂、2.2-10.0％的油、以及用于调节体积的水。优选的油类型为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或乙酸乙酯。公布号为“CN101983632”的专利技术“一种复方替米考星纳米乳抗菌药物及其制备方法”公开了替米考星纳米粒，其粒径在1-100纳米(nm)的范围内，具有以下比率：0.01-15.2％的替米考星、0.001-2.12％的氟苯尼考、13.38-36％的表面活性剂、0-26.5％的助表面活性剂、2.43-5.32％的油、以及用于调节体积的水，其中优选地，油选自肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或乙酸乙酯、14.89-84.17％的替米考星溶液、以及0.004-2.12％的氟苯尼考可溶物。公布号为“CN105640887”的专利技术“一种防治鸡毒支原体感染的复方纳米乳及其制备方法”公开了替米考星纳米乳，其包括4-10份的替米考星、10-25份的油、20-40份的表面活性剂、8-16份的助表面活性剂、5-20份的螺旋霉素以及0.1-5份的二羟丙茶碱。上述专利技术是替米考星的纳米乳颗粒，不同于本专利技术的替米考星纳米粒。其区别与纳米乳的组成成分有关，纳米乳包含非常高比率的表面活性剂，从而导致其生产过程较为浪费。以下示例中提供了与提高的替米考星溶解度有关的其他专利技术：公布号为“CN105640883”的专利技术“一种替米考星乳剂及其制备方法”公开了替米考星的乳剂，其中该乳剂不形成为颗粒，而是仅涉及溶解替米考星的过程，该乳剂包含2-20％的卵磷脂、2-20％的替米考星、以及1-10％的乳化剂。公布号为“CN104906039”的专利技术“一种替米考星注射用混悬剂及其制备方法”公开了有助于改善替米考星溶解度而不形成为颗粒的组成成分，其中所述组成成分包括5-30％的替米考星、0.1-5.0％的表面活性剂、0.01-1％的抗氧化剂、以及脂肪乳。此类专利技术仅改善溶解度，并不被视为颗粒聚类；因此，所得到的产品表现出不同的特性。此外，有现有技术涉及微乳颗粒的聚集，如公布号为“CN101947202”的“兽用微乳剂及其制备方法”，还有聚集微球的专利技术，如公布号为“CN101810582”的“一种兽用替米考星微球的制备方法”。事实上，研究发现，与根据现有技术制备替米考星有关的专利技术试图聚集颗粒以便利用各种混合比来改善替米考星的溶解度。然而，所得到的许多颗粒被视为纳米乳、微乳、微胶囊、脂质体或微球，它们在比率或所使用的化学品、粒径上存在差异，这取决于所得产品的品质；并且，用作原材料的不同替米考星类型会影响不同成品类型。即，现有专利技术优选地使用比替米考星碱具有更高水溶速率、但具有高毒性的磷酸替米考星。需要执行进一步的研究和开发任务来调查替米考星碱的使用，但这些任务具有相当大的不可预知性并且高度依赖于在相关领域具有专业技能的技术人员。对于根据本专利技术的替米考星纳米粒，本专利技术通过将替米考星碱作为替米考星纳米粒来开发通过动物消化道实现的替米考星的出色吸收效率，从而在其尺寸和特性上均不同于任意前述专利技术。
技术实现思路
根据本专利技术的用于制备替米考星纳米粒的方法及其产品涉及合成替米考星纳米粒的方法，该替米考星纳米粒是用于控制和治疗动物呼吸系统感染的抗生素。组成成分大体上包括替米考星碱抗生素:表面活性剂:油:水的比率为0.3-0.6wt％:3-6wt％:0.5-5.5wt％:88-96wt％。根据本专利技术的用于制备替米考星纳米粒的方法及其产品的主要目的是，通过合成替米考星纳米粒形式的替米考星抗生素碱来以高稳定性且对消化系统无毒的方式开发通过动物消化道实现的替米考星药物的吸收效率。附图说明图1示出了合成替米考星纳米粒的一个实例的粒径和表面电荷；图2示出了替米考星纳米粒的一个实例的形态；图3示出了替米考星纳米粒的一个实例的形态；图4示出了替米考星纳米粒的一个实例的稳定性；图5示出了替米考星纳米粒的一个实例的稳定性；图6示出了替米考星纳米粒的一个实例的稳定性；图7示出了消化系统内的模拟细胞的数量；...

【技术保护点】
1.一种替米考星纳米粒制备方法，其包括以下步骤：/n-制备：/n-将0.3-0.6wt％的替米考星碱与0.5-5.5wt％的油混合，然后添加3-6wt％的表面活性剂，并添加88-96wt％的水以充满100％的体积；/n-粒径减小：/n-使用一组高频声波减小从所述制备步骤得到的溶液混合物的粒径从而将所述粒径减小至纳米级，并且随后在室温下将所述溶液静置一段时间。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种替米考星纳米粒制备方法，其包括以下步骤：
-制备：
-将0.3-0.6wt％的替米考星碱与0.5-5.5wt％的油混合，然后添加3-6wt％的表面活性剂，并添加88-96wt％的水以充满100％的体积；
-粒径减小：
-使用一组高频声波减小从所述制备步骤得到的溶液混合物的粒径从而将所述粒径减小至纳米级，并且随后在室温下将所述溶液静置一段时间。


2.根据权利要求1所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述制备步骤涉及60-90℃的温度。


3.根据权利要求1或2所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述制备步骤涉及70-80℃的温度。


4.根据权利要求1所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述粒径减小步骤涉及使用超声波破碎仪探头。


5.根据权利要求4所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述粒径减小步骤涉及使用20-40％安培功率的超声波破碎仪探头。


6.根据权利要求4或5所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述粒径减小步骤涉及使用30％安培功率的超声波破碎仪探头。


7.根据权利要求1或4所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述粒径减小步骤需要3-8分钟。


8.根据权利要求1、4或7中任一项所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述粒径减小步骤涉及使用超声波破碎仪探头5分钟。


9.根据权利要求1所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述替米考星碱由浓缩替米考星溶液制得。


10.根据权利要求9所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述浓缩替米考星溶液具有至少95％的浓度。


11.根据权利要求1所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述表面活性剂是不带电荷的表面活性剂。


12.根据权利要求1或11所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述表面活性剂选自泊咯沙姆或聚山梨醇酯或山梨糖醇酯。


13.根据权利要求12所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述聚山梨醇酯选自聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯、聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯、聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯。


14.根据权利要求12所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述山梨糖醇酯选自山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇单硬脂酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯或山梨糖醇单月桂酸酯。


15.根据权利要求1、11或12中任一项所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述表面活性剂选自聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯或聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯、或它们的组合。


16.根据权利要求1所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述油选自来自天然原材料的合成油或蒸馏油。


17.根据权利要求1或16所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述油选自植物基油或动物基油中的至少一种。


18.根据权利要求17所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述植物基油选自大豆油、玉米油、棕榈油精、棕榈油、椰子油、橄榄油、向日葵油、米糠油、油茶籽油。


19.根据权利要求18所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述植物基油进一步包括从工业副产得到的油。


20.根据权利要求17所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述动物基油选自鱼油或猪油。


21.根据权利要求1或17所述的替米考星纳米粒制备方法，其中优选所述植物基油。


22.根据权利要求1或16所述的替米考星纳米粒制备方法，其中所述油是大豆油。


23.根据前述权利要求中任一项所述的替米考星纳米粒制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏维摩·苏拉斯莫，雅克朗·约斯塔旺库尔，卡塔武特·纳姆迪，乌拉查·鲁克塔南凯，纳提卡·圣克里特，提拉蓬·雅塔，尼特瓦拉特·努纳荣，帕塔蓬·孔卡扬，卡诺肯·努塔，
申请(专利权)人：维特产品研发创新中心有限公司，
类型：发明
国别省市：泰国;TH