本发明专利技术涉及一种4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成工艺，该合成工艺以氰乙酸乙酯、硫脲、乙醇钠、2‑氯乙醛和乙酸钠为原料，以乙醇、氨水、水和三氯氧磷为溶剂，以活性镍和二氧化钛为催化剂，通过2‑巯基‑4‑氨基‑6‑羟基嘧啶的合成、4‑氨基‑6‑羟基嘧啶的合成、4‑羟基吡咯并嘧啶的合成、4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成这四步反应，得到目标产品。本发明专利技术通过在步骤二中增加廉价易得的二氧化钛作为催化剂，实现步骤二中4‑氨基‑6‑羟基嘧啶这一中间产物的收率明显提高，进而提高了4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶的总收率，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种吡咯并嘧啶类化合物的合成工艺，具体涉及一种4-氯吡咯并嘧啶的合成工艺。
技术介绍
4-氯吡咯并嘧啶是合成许多抗菌药、抗肿瘤药、抗椎体虫药的重要原料，在医药领域应用非常广泛。因此，研究4-氯吡咯并嘧啶的合成工艺具有重要意义和应用价值。CN101830904A(公布日2010.09.15)公开了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，该方法以氰乙酸乙酯、硫脲、乙醇钠、2-氯乙醛和乙酸钠为原料，以乙醇、氨水、水和三氯氧磷为溶剂，以活性镍为催化剂，通过2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-羟基吡咯并嘧啶的合成、4-氯吡咯并嘧啶的合成这四步反应，得到目标产品4-氯吡咯并嘧啶。虽然上述现有技术公开了一种4-氯吡咯并嘧啶的合成工艺，能够满足一定的需要，但是在本专利技术实现的过程中，专利技术人发现上述现有技术方案还存在一些不足和缺点，比如4-氨基-6-羟基嘧啶的合成这一步的收率为85-88%，4-氯吡咯并嘧啶的总收率为50-58%，收率偏低，不利于工业上的大规模应用。因此，对于4-氯吡咯并嘧啶的合成工艺存在进一步的改进和优化需求，这正是本专利技术得以完成的动力和出发点所在。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的合成工艺，总收率获得明显提高，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。上述目的通过以下技术方案实现，一种4-氯吡咯并嘧啶的合成工艺，包括以下步骤:步骤一，将氰乙酸乙酯与硫脲溶解在乙醇中，于O?5°C缓慢加入乙醇钠，室温搅拌I?2小时，然后升温至80?100°C，回流反应8?10小时，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，干燥得到2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶；步骤二，将2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶加入到氨水中，再加入活性镍和二氧化钛，加热至80?100°C，回流4?6小时，然后趁热过滤除去活性镍和二氧化钛，冷却至室温，析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥得到4-氨基-6-羟基嘧啶；步骤三，将4-氨基-6-羟基嘧啶和乙酸钠加入到水中，加热到60?80°C，缓慢加入2-氯乙醛的水溶液，搅拌反应4?6小时，冷却到室温，过滤，固体用水洗涤，干燥，得到4-羟基吡咯并嘧啶；步骤四，将4-羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80?100°C搅拌反应2?4小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至O?10°C，用冰水淬灭，搅拌20?30分钟，用氢氧化钠调pH至9?10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用甲苯重结晶得到纯品4-氯吡咯并嘧啶。优选的，步骤二中，所述2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶、活性镍、二氧化钛的摩尔比为 1: (3 ?5): (0.7 ?1.8)，更优选 1:4:1.5。优选的，步骤二中，所述2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶、氨水的质量比为1: (10?20) ο优选的，步骤二中，所述氨水的质量浓度为20%?30%。优选的，步骤一中，所述氰乙酸乙酯、硫脲的摩尔比为1:(1?3)，所述氰乙酸乙酯、乙醇钠的摩尔比为1: (1.5?3)。优选的，步骤三中，所述4-氨基-6-羟基嘧啶、乙酸钠的摩尔比为1:(3?5);所述4-氨基-6-羟基嘧啶、2-氯乙醛的摩尔比为1: (2?5);将4-氨基-6-羟基嘧啶、乙酸钠加入到水中时，所述4-氨基-6-羟基嘧啶、水的质量比为1: (10?20)。优选的，步骤三中，所述2-氯乙醛的水溶液的质量浓度为20%?40%。与现有技术相比，上述技术方案具有如下有益效果:通过在步骤二中增加廉价易得的二氧化钛作为催化剂，实现步骤二中4-氨基-6-羟基嘧啶这一中间产物的单独收率明显提尚，提尚幅度达11_15%，进而使得最终目标广物4-氯卩比略并啼啶的总收率也相应获得了提高，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。【具体实施方式】下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1本实施例涉及一种4-氯吡咯并嘧啶的合成工艺，由以下步骤组成:步骤一，将20g氰乙酸乙酯与硫脲按照摩尔比为1:2溶解在乙醇中，于2°C缓慢加入乙醇钠，氰乙酸乙酯与乙醇钠的摩尔比为1:2，室温搅拌1.5小时，然后升温至90°C，回流反应9小时，冷却至室温，过滤，固体用30ml乙醇洗涤，40°C干燥得到2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶，收率85% ；步骤二，将上述2_疏基_4_氨基_6_轻基啼啶加入到氨水中，2_疏基_4_氨基-6-羟基嘧啶与氨水的质量比为1:15，氨水的质量浓度为25%，再加入活性镍和二氧化钛，2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶、活性镍、二氧化钛这三者的摩尔比为1:4:1.5，加热至90°C，回流5小时，然后趁热过滤除去活性镍和二氧化钛，冷却至室温，析出固体，过滤，固体用30ml水洗涤，40°C干燥得到4-氨基-6-羟基嘧啶，收率98.4% ;步骤三，将上述4-氨基-6-羟基嘧啶和乙酸钠加入到水中，4-氨基-6-羟基嘧啶与水的质量比为1:15，4_氨基-6-羟基嘧啶与乙酸钠的摩尔比为1:4，加热到70°C，缓慢加入2-氯乙醛的水溶液，2-氯乙醛的水溶液的质量浓度为30%，4-氨基-6-羟基嘧啶和2-氯乙醛的摩尔比为1:4，搅拌反应5小时，冷却到室温，过滤，固体用30ml水洗涤，40 °C干燥，得到4-羟基吡咯并嘧啶，收率89% ;步骤四，将上述4-羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于90°C搅拌反应3小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至5°C，用冰水淬灭，搅拌25分钟，用氢氧化钠调pH至9.5，过滤，固体用30ml水洗涤，40°C干燥，用甲苯重结晶得到纯品4-氯吡咯并嘧啶，收率88%。4-氯吡咯并嘧啶的总收率为65.5 %，纯度为99.1 %，MS:m/z =153 (M+)，1H-NMR (DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ: 12.53-12.51 (s，1Η)，8.55 (s，1H)，7.67-7.64 (d，1H)，6.59-6.57 (d，1H)。实施例2本实施例涉及一种4-氯吡咯并嘧啶的合成工艺，由以下步骤组成:步骤一，将20g氰乙酸乙酯与硫脲按照摩尔比为1:1溶解在乙醇中，于3°C缓慢加入乙醇钠，氰乙酸乙酯与乙醇钠的摩尔比为1:3，室温搅拌I小时，然后升温至90°C，回流反应10小时，冷却至室温，过滤，固体用30ml乙醇洗涤，40°C干燥得到2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶，收率83% ;步骤二，将上述2_疏基_4_氨基_6_轻基啼啶加入到氨水中，2_疏基_4_氨基-6-羟基嘧啶与氨水的质量比为1:10，氨水的质量浓度为25%，再加入活性镍和二氧化钛，2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶、活性镍、二氧化钛这三者的摩尔比为1:5:0.7，加热至100°C，回流4小时，然后趁热过滤除去活性镍和二氧化钛，冷却至室温，析出固体，过滤，固体用30ml水洗涤，40°C干燥得到4-氨基-6-羟基嘧啶，收率98.1 % ;步骤三，将上述4-氨基-6-羟基嘧啶和乙酸钠加入到水中，4-氨基-6-羟基嘧啶与水的质量比为1:20，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种4‑氯吡咯并[2,3‑D]嘧啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，将氰乙酸乙酯与硫脲溶解在乙醇中，于0～5℃缓慢加入乙醇钠，室温搅拌1～2小时，然后升温至80～100℃，回流反应8～10小时，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，干燥得到2‑巯基‑4‑氨基‑6‑羟基嘧啶；步骤二，将2‑巯基‑4‑氨基‑6‑羟基嘧啶加入到氨水中，再加入活性镍和二氧化钛，加热至80～100℃，回流4～6小时，然后趁热过滤除去活性镍和二氧化钛，冷却至室温，析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥得到4‑氨基‑6‑羟基嘧啶；步骤三，将4‑氨基‑6‑羟基嘧啶和乙酸钠加入到水中，加热到60～80℃，缓慢加入2‑氯乙醛的水溶液，搅拌反应4～6小时，冷却到室温，过滤，固体用水洗涤，干燥，得到4‑羟基吡咯并嘧啶；步骤四，将4‑羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80～100℃搅拌反应2～4小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至0～10℃，用冰水淬灭，搅拌20～30分钟，用氢氧化钠调pH至9～10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用甲苯重结晶得到纯品4‑氯吡咯并[2,3‑D]嘧啶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张庆，张华，徐肖冰，罗桂云，
申请(专利权)人：上海泰坦科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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