用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂制造技术

本文所公开的是可用作抗菌有效的三环促旋酶抑制剂的具有式I结构的化合物及其药学上适合的盐，酯和前药。另外，本文还公开了三环促旋酶抑制剂化合物的种类。还涉及相关的药物组合物，用途和制备所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2012年9月12日提交的美国临时申请第61/700159号的优先权，其通过引用并入本文。背景
本公开涉及药物化学领域，特别是涉及化合物及其药物组合物，其作为抗生素是有用的。特别是，抑制DNA促旋酶B(GyrB)和拓扑异构酶IV(ParE)酶的三环促旋酶化合物。还涉及治疗细菌感染的相关方法和使用新的中间体制备该化合物的方法。相关技术的描述由于抗菌药物在其施用的细菌中最终产生耐药性，因此细菌感染造成持续的医疗问题。因此，需要一种具有对抗病原菌的功效的新的药物用于治疗和预防细菌感染。开发抗菌药物的一个目标一直是DNA复制所必需的DNA促旋酶B(GyrB)和拓扑异构酶IV(ParE)。促旋酶抑制剂已经在RE40245中公开，其整体在此通过引用并入。在Wigley,D.B.etal.,Nature,351(6328),624-629,1991中详细表征了GyrB酶促口袋(enzymaticpocket)。也参见TsaiFT,etal.,Thehigh-resolutioncrystalstructureofa24-kDagyraseBfragmentfromE.colicomplexedwithoneofthemostpotentcoumarininhibitors,clorobiocin,Proteins.1997May；28(1):41-52。在Bellon,S.,etal.CrystalstructuresofEscherichiacolitopoisomeraseIVParEsubunit(24and43kilodaltons):asingleresiduedictatesdifferencesinnovobiocinpotencyagainsttopoisomeraseIVandDNAgyrase,Antimicrob.AgentsChemother.48:1856-1864(2004)中详细表征了ParE酶促口袋。这些参考文献的整体在此通过引用并入。与此相反，专利技术人是Hurley等的专利公开是针对用于蛋白激酶介导的疾病和病况(如癌症)的蛋白激酶抑制剂。参见，例如，US2008/0051414，US2009/0143399和US2009/0099165。由本申请的同一代理人提交的PCT/US2012/029104公开了三环促旋酶抑制剂，而且其整体通过引用并入本文。
技术实现思路
式I的三环促旋酶化合物，包括本文的化合物，抑制DNA促旋酶B(GyrB)和拓扑异构酶IV(ParE)。在一些方面，权利要求不包括在PCT/US2012/029104中公开的化合物，除了具有意料不到的优势的化合物种类，其以前没有被公开但可落入PCT/US2012/029104中公开的化合物的种类内。例如，在一些方面，本专利技术的权利要求没有包括：具有式I’结构的化合物式I’或其药学上适合的盐、酯及前药，其中L是O或者S；R8是H或者具有从A环上的碳连接点至R8中的终端原子的约至约的长度和具有约或以下的宽度的交互取代基；X，Y和Z独立地选自由N、CRX、CRY和CRZ组成的组，假设X，Y和Z中不超过两个是N，其中，RX是H或者具有从CRX中的碳至RX中的终端原子的约至约的长度的交互取代基；其中，RY是H或者具有从CRY中的碳至RY中的终端原子的约至约的长度的交互取代基；其中，RZ是H或者具有从CRZ中的碳至RZ中的终端原子的约至约的长度的交互取代基；R2是含有0-3个O，S或N杂原子的6元芳基或者杂芳基环，任选地被0-3个非干扰取代基取代，其中R2上的2个相邻的非干扰取代基可以与6元芳基或杂芳基环形成一个或多个稠环；其中，R2的6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的位置处具有CH；R4是：H；任选地取代的ORa；通过仲胺或者叔胺N连接至C环的任选地取代的仲胺或者叔胺；或者含有0-3个N，O或S杂原子的任选地取代的5-10元不饱和环状或杂环残基；其中，任选的取代基是0-3个非干扰取代基；其中，Ra是被0-3个非干扰的取代基任选取代的含有0-3个O，S或N杂原子的5-6元芳基或杂芳基；其中，在结合构象中R4取代基朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及其中，当化合物在结合构象中时R4不空间干扰R2或Z。本文的化合物可以具有式I的结构：式I或其药学上适合的盐、酯和前药，其中，L是：a)O或者S；或者b)NH，CH2，CHF，CF2，SCH2,OCH2，NCH2，NHCH2，CH＝CH，CH2CH2，SCH2CONH，OCH2CONH，NHCH2CONH，OCH2CH＝CH或者SCH2CH＝CH；R8是：a)H或者具有从A环上的碳连接点至R8中的终端原子的约至约的长度和具有约或以下的宽度的交互取代基；或者b)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II的结构：式II其中，R8a是H或者具有从相邻的氮至R8a中的终端原子的约至约的长度和具有约或以下的宽度的交互取代基；其中，R8b和R8c独立地是H或者C1-C6烷基；其中，R8d是或其药物上可接受的盐；其中，Q是CH或者N；其中，R8e是(CR8g2)n-碱性胺，其中，每个R8g独立地是H或者C1-C3烷基；其中，n是0-2；其中，R8f是氢或者任选地被OH或者NH2取代的C1-C6烷基；其中，R8e和R8f可以连接以形成任选地被0-3个非干扰的取代基取代的、含有0-3个选自O，N和S的杂原子的C3-C12烃基环；其中，R8j和R8k可以独立地是H或者C1-C8烃基残基；c)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II’的结构：式II’；或者d)连接至R9以形成含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式III的结构：式III其中，R9a是H或者C1-4烷基；R9是：a)H；或者b)连接至R8中的N以形成含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式III的结构；R2是a)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CH，如果L是O或者S；b)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；c)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH，CH2，CHF或者CF2；d)含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；其中，R2的所述5元杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH，CH2，CHF或者CF2；e)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元或者5元非芳基环或者非杂芳基环；其中，R2的所述6元或者5元非芳基环或者非杂芳基环在紧邻R2连接本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I的结构的化合物式I或其药学上适合的盐、酯和前药，其中，L是：a)O或者S；或者b)NH，CH2，CHF，CF2，SCH2,OCH2，NHCH2，CH＝CH，CH2CH2，SCH2CONH，OCH2CONH，NHCH2CONH，OCH2CH＝CH或者SCH2CH＝CH；R8是：a)H或者具有从A环上的碳连接点至R8中的终端原子的约至约的长度和具有约或以下的宽度的交互取代基；或者b)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II的结构：式II其中，R8a是H或者具有从相邻的氮至R8中的终端原子的约至约的长度和具有约或以下的宽度的交互取代基；其中，R8b和R8c独立地是H或者C1‑C6烷基；其中，R8d是或其药物上可接受的盐；其中，Q是CH或者N；其中，R8e是(CR8g2)n‑碱性胺，其中，每个R8g独立地是H或者C1‑C3烷基；其中，n是0‑2；其中，R8f是氢或者任选地被OH或者NH2取代的C1‑C6烷基；其中，R8e和R8f可以连接以形成任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的，含有0‑3个选自O，N和S的杂原子的C3‑C12烃基环；其中，R8j和R8k独立地是H或者C1‑C8烃残基；c)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II’的结构：式II’；或者d)连接至R9以形成含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式III的结构：式III其中，R9a是H或者C1‑4烷基；R9是：a)H；或者b)连接至R8中的N以形成含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式III的结构；R2是a)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CH，如果L是O或者S；b)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；c)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH，CH2，CHF或者CF2；d)含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；其中，R2的所述5元杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH，CH2，CHF或者CF2；e)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元或者5元非芳基或者非杂芳基环；其中，R2的所述6元或者5元非芳基或者非杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CH2，如果L是O，S，NH，CH2，CHF或者CF2；f)i)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或者杂芳基环，ii)含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，或者iii)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元或者5元非芳基或者非杂芳基环，在f)i)至f)iii)的任一个中，当L在其主链中包含两个或以上的成员时；其中，a)‑f)中的R2的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基或杂芳基环、5元杂芳基环、或者6元或者5元非芳基或者非杂芳基环稠合的环；g)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式IV的结构：式IV，或其药学上可接受的盐；其中，R2a包含从如a)‑f)中的R2衍生的氧残基，其中，R2具有OH基团，其中，R2OH被R2a中的氧残基替代，并且其中，所述氧残基与P连接；h)与R4连接以形成稠环，其中，R2是如a)‑f)中所记载的与R4连接的环；其中，如果R2的6元环与L和R4连接，那么R4通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；i)或者其中，R2b，R2c，R2d，R2f和R2g可以各自独立地是N或者CR2e，其中，R2e是H或者任选地被非干扰的取代基取代的C1‑C4烷基；或者j)选自由组成的组；R4是：a)H；b)任选地取代的ORa；其中，Ra是含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的5‑6元芳基或者杂芳基；c)通过仲胺或者叔胺N与C环连接的任选地取代的仲胺或者叔胺；d)含有0‑3个N，O或S杂原子的，任选地取代的5‑10元不饱和环状或杂环残基；其中，任选的取代基是0‑3个非干扰的取代基；其中，在结合构象中a)‑d)的R4取代基朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及其中，当所述化合物处于结合构象...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.12 US 61/700,1591.具有式I的结构的化合物式I或其药学上适合的盐，其中，L是：a)O或者S；或者b)NH，CH2，SCH2或NHCH2；R8是：a)H、Cl、F、Br、NH2、C1-3烷基、氨基C1-3烷基、氨基环丙基、OCH3、OCH2CH3、CF3、NHNH2、NHNHCH3或NHCD3；R9是H；R2是a)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CH，如果L是O或者S；b)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；c)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH或CH2；d)含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；其中，R2的所述5元杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH或CH2；e)i)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或者杂芳基环，或ii)含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，在e)i)至e)ii)的任一个中，当L在其主链中包含两个以上的成员时；其中，a)-e)中的R2的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基或杂芳基环、5元杂芳基环稠合的环；f)与R4连接以形成稠环，其中，R2是如a)-e)中所记载的与R4连接的环；其中，如果R2的6元环与L和R4连接，那么R4通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；g)或者其中，R2b，R2c，R2d，R2f和R2g可以各自独立地是N或者CR2e，其中，R2e是H或者任选地被选自由OH、CH3和CH2OH组成的组的非干扰的取代基取代的C1-C4烷基；或者h)选自由组成的组；其中R2的a)-h)中的非干扰的取代基独立地选自由CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F、SO3H、SO2NH2、SOCH3、SO2CH3和含有0-5个O、S或N杂原子的，任选被OH、CN、＝O、NH2、Br、F或Cl取代的C1-15烃基残基组成的组；R4是：a)H；b)任选地取代的ORa；其中，Ra是含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的5-6元芳基或者杂芳基；c)通过仲胺或者叔胺N与C环连接的任选地取代的仲胺或者叔胺；d)含有0-3个N，O或S杂原子的，任选地取代的5-10元不饱和环状或杂环残基；其中，任选的取代基是0-3个非干扰的取代基；其中，在结合构象中a)-d)的R4取代基朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约其中，当所述化合物处于结合构象时，R4不空间干扰R2或者Z；以及其中R4的b)和d)中的非干扰的取代基独立选自由OH、CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F和含有0-5个O，S或N杂原子的，任选被OH、＝O、NH2、Br、F或Cl取代的C1-15烃基残基组成的组；e)与R2连接以形成稠环，其中，R4是连接至R2基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0-6个O，S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被选自由Cl、F、OH、＝O、氨基、氨基C1-C6环烷基和氨基C1-C6烷基组成的组的非干扰的取代基取代；f)与Z连接以形成稠环；或者g)选自由组成的组，X是CRX，其中，RX是H、CH3、Cl、Br或F；Y是CRY，其中，RY是H、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、Cl、Br或F；Z是：a)CRz，其中，Rz是H、CH3、Cl、Br或F；或者b)连接至R4的C，其中，所述化合物具有式VI的结构其中，R4l是CR10，CR10CR11，NR12，O或者S；其中，R4m是CR10，CR10CR11或者NR12；其中，R4n是CR10，CR10CR11，NR12，O或者S其中，R10，R11和R12中的每一个独立地是H或者选自由C1-10烃基、卤素和C1-4烷基胺组成的组的非干扰的取代基；其中，R4l和R4m或者R4m和R4n上的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或者多个稠环；当两个相邻的R4l，R4m和R4n是CR10以及R4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；其中，R4o是：a)键，其中，形成7元D环，其中，R4n可以是CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2未取代的；或者b)D环的主链中的CF2，CFH，CH，CH2，NH，O或者S，其中，形成8元D环；其中，D环在主链中包含至少一个N或者其中D环上的取代基包含至少一个N；其中，在结合构象中，D环朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及其中，当所述化合物处于结合构象时，D环不空间干扰R2；条件是X，Y和Z中不超过两个是N；以及其中，式I的化合物具有以下基团i)-vii)中的至少一个：i)L是NH，CH2，SCH2或NHCH2；ii)R2是a.含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；b.含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH或CH2；c.含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；其中，R2的所述5元杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH，CH2；d.i.含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或者杂芳基环，或ii)含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，或者在d.i.至d.ii.的任一个中，当L是SCH2或NHCH2时；其中，a.-e.中的R2的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基环或杂芳基环、5元杂芳基环稠合的环；e.与R4连接以形成稠环，其中，R2是如a)-d)中所记载的与R4连接的环；其中，如果R2的6元环与L和R4连接，那么R4通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；或者f.其中L是O，其中，R2b，R2c，R2d，R2f和R2g可以各自独立地是N或者CR2e，其中，R2e是H或者任选地被选自由OH、CH3和CH2OH组成的组的非干扰的取代基取代的C1-C4烷基；或者g.选自由组成的组；其中R2的a)-f)中的非干扰取代基独立地选自由CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F、SO3H、SO2NH2、SO2CH3、SOCH3和含有0-5个O、S或N杂原子的任选地被OH、CN、＝O、NH2、Br、F、Cl取代的Cl-15烃基残基组成的组；v)R4是：a.与R2连接以形成稠环，其中，R4是连接至R2基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0-6个O，S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被选自由Cl、F、OH、＝O、氨基、氨基C1-C6环烷基和氨基C1-C6烷基组成的组的非干扰的取代基取代；b.与Z连接以形成稠环；或者c.选自由组成的组，vi)Z是连接至R4的C，其中，所述化合物具有式VI的结构其中，R4l是CR10，CR10CR11，NR12，O或者S；其中，R4m是CR10，CR10CR11或者NR12；其中，R4n是CR10，CR10CR11，NR12，O或者S其中，R10，R11和R12中的每一个独立地是H或者非干扰的取代基；其中，R4l和R4m或者R4m和R4n上的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或者多个稠环；当两个相邻的R4l，R4m和R4n是CR10以及R4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；其中，R4o是：a.键，其中，形成7元D环，其中，R4n可以是CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2；b.D环的主链中的CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2，其中，形成8元D环；其中，D环在主链中包含至少一个N或者其中D环上的取代基包含至少一个N...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·班森，艾伦·博哈特，陈智勇，约翰·M·芬恩，兰坦多，李淑中，李晓明，莱斯利·威廉·塔里，滕民，迈克尔·乔斯，张军虎，迈克尔·E·荣格，菲利斯·C·莱特斯通，塞尔吉奥·E·黄，端·B·阮，
申请(专利权)人：特留斯治疗学有限公司，劳伦斯利弗摩尔国际安全有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US