本发明专利技术涉及新型的以下式D和式III(具体地为式F)的化合物它们作为中间体化合物用于制备式II的5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。本发明专利技术还涉及这些化合物或其盐或溶剂化物用于合成药物活性成分，诸如选择性NK-3受体拮抗剂的用途。
【技术实现步骤摘要】
用于合成选择性NK-3受体拮抗剂的中间体化合物及其用途本申请是申请日为2012年10月3日的PCT国际专利申请PCT/US2012/069546进入中国国家阶段的中国专利申请号201280048708.3、专利技术名称为“作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型手性N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的疾病中的方法及其手性合成”的分案申请。
本专利技术涉及新型的N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪，包括其药学上可接受的盐和溶剂化物，它们是神经激肽-3受体(NK-3)的选择性拮抗剂并且可用作治疗性化合物，特别是在广泛的CNS和外周疾病或病症的治疗和/或预防中。本专利技术还涉及用于合成药物活性成分的5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪中间体的新型手性合成，所述药物活性成分诸如神经激肽3受体(NK-3)的选择性拮抗剂、特别是本专利技术的N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。本专利技术还涉及通过本专利技术的手性合成获得的新型的立体异构纯的5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪中间体以及此合成的新型中间体。
技术介绍
速激肽受体是一个结构相关肽家族的靶标，所述肽包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，总称为“速激肽(tachykinin)”。速激肽在中枢神经系统(CNS)和外周组织中合成，在这些地方它们发挥各种各样的生物活性。三种速激肽受体是已知的，它们被命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3(NK-3)受体。速激肽受体属于视紫红质样7膜G-蛋白偶联受体。SP具有最高的亲和力并且据信是NK-1的内源性配体，NKA被认为是NK-2受体的内源性配体，且NKB被认为是NK-3受体的内源性配体，尽管在这些配体之间存在交叉反应性。ΝK-1、NK-2和NK-3受体已经在不同物种中被鉴定到。NK-1和NK-2受体在许多种外周组织中表达，NK-1受体也在CNS中表达；而NK-3受体主要在CNS中表达。神经激肽受体介导多种速激肽刺激的生物效应，所述生物效应包括兴奋性神经元信号在CNS和末梢中的传递(例如，疼痛)，调节平滑肌收缩活动，调节免疫应答和炎症应答，通过舒张外周脉管系统诱导降血压作用，和刺激内分泌腺和外分泌腺的分泌。在CNS中，NK-3受体在包括内侧前额叶皮质、海马、丘脑和杏仁核的区域中表达。此外，NK-3受体在多巴胺能神经元上表达。NK-3受体的激活已经显示调节多巴胺、乙酰基胆碱和5-羟色胺的释放，提示NK-3受体调节物治疗多种病症包括精神障碍、焦虑症、抑郁症、精神分裂症以及肥胖症、疼痛或炎症的治疗效用(Exp.OpinionTher.Patents(2000),10(6),939-960；CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(7),950-956和CurrentPharmaceuticalDesign,2010,16,344-357)。精神分裂症被归类为多个亚组。偏执型的特征是妄想和幻觉及缺乏思维障碍、行为紊乱和情感冷淡。在紊乱型(其在国际疾病分类(ICD)中也称为“青春型精神分裂症”)中，思维障碍和情感贫乏一起存在。在紧张型中，显著的精神运动性障碍很明显，并且症状可以包括紧张性木僵和蜡样屈曲。在未定型中，存在精神病症状但不满足偏执型、紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状本身一般表现为三个大类，即，阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状是那些表示过度的正常体验的症状，诸如幻觉和妄想。阴性症状是患者患有缺乏正常体验的那些症状，诸如快感缺乏和缺少社交。认知症状与精神分裂症患者中的认知损害相关，诸如缺乏持续性注意和决策缺陷。目前的抗精神病药物(APDs)相当成功地治疗阳性症状但对于阴性症状和认知症状却表现不佳。与此相反，NK3拮抗剂已经在临床上显示改善精神分裂症患者中的阳性症状和阴性症状两者(Meltzer等人，Am.J.Psychiatry,161，975-984，2004)并使精神分裂症患者的认知行为好转(Curr.Opion.Invest.Drug，6，717-721,2005)。在大鼠中，形态学研究提供了NKB神经元和下丘脑生殖轴之间推定的相互作用的证据(Krajewski等人，J.Comp.Neurol.，489(3)，372-386，2005)。在弓状核神经元中，NKB表达与雌激素受体α和强啡肽共定位，参与孕酮对促性腺激素释放激素(GnRH)分泌的反馈(Burke等人，J.Comp.Neurol.,498(5)，712-726，2006；Goodman等人，Endocrinology,145，2959-2967，2004)。此外，NK-3受体在下丘脑弓状核中在参与调节GnRH释放的神经元中高度表达。WO00/43008公开了一种采用特异性NK-3受体拮抗剂抑制促性腺激素和/或雄激素产生的方法。更具体地，WO00/43008申请涉及通过施用NK-3受体拮抗剂降低促黄体素(LH)的血液水平。与促性腺激素抑制同时地或交替地，W000/43008还涉及采用NK-3受体拮抗剂抑制雄激素产生。近来，已经假定NKB在弓状核中以自身突触的方式(autosynaptically)作用于吻蛋白(kisspeptin)神经元，从而同步化并形成吻蛋白的脉冲式分泌并且驱使GnRH从正中隆起中的纤维释放(Navarro等人，J.ofNeuroscience,23，2009-pp11859-11866)。所有这些评论均提示NK-3受体调节剂对于性激素依赖性疾病的治疗效用。对于每种速激肽受体都已经开发了非肽类配体。它们中的一些已经被描述为能够调节NK-2受体和NK-3受体两者的双重调节剂(W006/120478)。然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂具有许多缺点，显著差的安全性和受限的CNS穿透性，这些可能限制这些化合物在临床开发中的成功。以此为基础，NK-3受体新的有效和选择性拮抗剂对于制备可用于治疗和/或预防其中涉及NKB和NK-3受体的CNS和外周疾病或病症的药物中是有治疗价值的。
技术实现思路
神经激肽-3受体(NK-3)的拮抗剂本专利技术因此涵盖通式I的化合物、它们的药学上可接受的盐和溶剂化物，以及所述化合物或包含所述化合物的组合物作为NK-3受体的拮抗剂的使用方法。式I化合物是N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。本专利技术的化合物总体上公开于国际专利申请PCT/EP2011/055218中，但其中没有具体地示例任一种化合物。在总体的方面，本专利技术提供了通式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：其中Ar1是未取代的噻吩-2-基、未取代的苯基、或4-氟苯基；R1是氢或甲基；Ar2具有通式(i)、(ii)或(iii):其中R2是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基或二(C1-C2烷基)氨基；X1是N或C-R6本文档来自技高网...
【技术保护点】
式D的化合物或其盐，其中R1’是直链的或支链的C1‑C4烷基或C3‑C4环烷基，所述烷基或环烷基中的每一个任选地被选自卤代或酯基的一个或多个基团取代；PG是N‑sp3保护基；以及R10是C1‑C2烷基。
【技术特征摘要】
2011.10.03 EP 11183678.9;2011.10.03 EP 11183692.0;1.式D的化合物或其药学上可接受的盐，其中带星号的实线表示意指单个的对映体，不包括其外消旋混合物；R1’是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基，所述烷基或环烷基任选地被选自卤素或酯基的一个或多个基团取代，其中所述酯基选自由下列各项组成的组：未取代的C1-C4烷氧基羰基,未取代的苯氧基羰基和未取代的苯基(C1-C2烷基)氧基羰基；PG是N-sp3保护基，所述N-sp3保护基是苄型保护基；以及R10是C1-C2烷基。2.权利要求1所述的化合物，其具有式D-1或其药学上可接受的盐，其中带星号的实线表示意指单个的对映体，不包括其外消旋混合物；R12、R12’、R13、R13’和R14是H,或R14是甲氧基且R12、R12’、R13和R13’是H,或R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H,或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H；以及R1’和R10如权利要求1中所定义。3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1’是任选地被一个酯基取代的C1-C2烷基，其中所述酯基选自由下列各项组成的组：未取代的C1-C4烷氧基羰基,未取代的苯氧基羰基和未取代的苯基(C1-C2烷基)氧基羰基。4.权利要求1或2所述的化合物，其是(R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪或(S)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪。5.式III的化合物或其药学上可接受的盐,其中带星号的实线表示意指单个的对映体，不包括其外消旋混合物；R1’是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基,所述烷基或环烷基任选地被选自卤素或酯基的一个或多个基团取代，其中所述酯基选自由下列各项组成的组：未取代的C1-C4烷氧基羰基,未取代的苯氧基羰基和未取代的苯基(C1-C2烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：哈米德·霍维达，纪尧姆·都泽威尔，格雷姆·弗雷泽，玛丽奥黛尔·罗伊，默罕默德·艾尔鲍斯曼奎，弗雷德里克·巴特，
申请(专利权)人：欧洲筛选有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
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