人免疫缺陷病毒复制的抑制剂制造技术

本公开大体上涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的式I的化合物，包括组合物和方法。本公开提供新型HIV抑制剂，含有此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗HIV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人免疫缺陷病毒复制的抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请系列号61/779,589的优先权，其全文经此引用并入本文。专利技术背景本公开大体上涉及用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）感染的化合物、组合物和方法。本公开提供HIV的新型抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。人免疫缺陷病毒（HIV）已被确认为是造成获得性免疫缺陷综合征（AIDS）（一种以免疫系统破坏和不能对抗威胁生命的机会性感染为特征的绝症）的病原体。最近的统计数据表明全球多达三千三百三十万人感染该病毒（UNAIDSReportontheGlobalAIDSEpidemic2010）。除大量已感染的个体外，该病毒还在继续传播。来自1998年的估算指出仅该年就有接近6百万新感染。同年与HIV和AIDS相关的死亡病例有大约两百五十万起。目前有许多抗病毒药物可用于对抗该感染。这些药物可基于它们靶向的病毒蛋白质或它们的作用模式分类。特别地，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、安普那韦、福沙那韦、洛匹那韦和替拉那韦是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性抑制剂。齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨、恩曲他滨、替诺福韦和阿巴卡韦是表现为底物模拟物以终止病毒cDNA合成的核苷（核苷酸）逆转录酶抑制剂。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑和依曲韦林通过非竞争（或无竞争）机制抑制病毒cDNA的合成。恩夫韦地和马拉韦罗抑制病毒进入宿主细胞。HIV整合酶抑制剂雷特格韦（MK-0518,Isentress®）也已被批准用于有治疗经验的患者，并且清楚的是，这种类型的抑制剂作为含有不同种类的HIV抑制剂的联合方案的一部分非常有效。独自使用时，这些药物有效减少病毒复制：但是，该效果只是暂时的，因为病毒容易对用作单一疗法的所有已知试剂产生耐药性。另一方面，联合治疗在许多患者中已证实对减少病毒和抑制耐药性的出现都非常有效。在联合治疗广泛普及的美国，HIV相关死亡的数量已急剧下降（Palella,F.J.；Delany,K.M.；Moorman,A.C.；Loveless,M.O.；Furher,J.；Satten,G.A.；Aschman,D.J.；Holmberg,S.D.N.Engl.J.Med.1998,338,853-860）。遗憾地，并非所有患者都有响应并且许多对这种治疗无效。实际上，最初的研究表明，该抑制性联合治疗中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗失败在大多数情况下由病毒耐药性的出现造成。病毒耐药性又由HIV-1在感染过程中的复制速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高的病毒突变速率和HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏依从性造成。显然需要优选对已耐受目前批准药物的病毒具有活性的新抗病毒剂。其它重要的因素包括与许多目前批准药物相比改进的安全性和更方便的给药方案。已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012003497、WO2012003498、WO2012033735、WO2012065963和WO2012066442。本专利技术提供技术优点，例如，该化合物新颖并可用于治疗HIV。另外，该化合物例如在它们的作用机制、结合力、抑制效力、靶选择性、可溶性、安全性或生物利用率的一个或多个方面提供药用优点。专利技术描述本专利技术包含式I化合物，包括可药用盐，其药物组合物，及其抑制HIV整合酶和治疗HIV或AIDS感染的用途。本专利技术的一方面是式I的化合物或其可药用盐其中：R1是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3是氢、烷基或卤素；X1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基；X2是苄基，其中所述苄基可被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；X3是O或不存在；X4是亚烷基或亚烯基；X5是O或不存在；且X6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个卤素或烷基取代基取代。本专利技术的另一方面是式I的化合物或其可药用盐，其中R1是烷基；R2是烷基；R3是是氢；X1是吡唑基、噁唑基或噻唑基；X2不存在或是苄基，其中所述苄基可被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；X3是O或不存在；X4是亚烷基或亚烯基；X5是O或不存在；且X6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个卤素或烷基取代基取代。本专利技术的另一方面是式I的化合物，其中R1是烷基，R2是烷基且R3是氢。本专利技术的另一方面是式I的化合物，其中X1是吡唑基。本专利技术的另一方面是式I的化合物，其中X1是噁唑基。本专利技术的另一方面是式I的化合物，其中X1是噻唑基。本专利技术的另一方面是式I的化合物，其中X4是亚丙基、亚丙烯基、亚丁基、亚丁烯基、亚戊基、亚戊烯基、亚己基或亚己烯基。本专利技术的另一方面是式I的化合物，其中X4是亚丙基、亚丙烯基、亚丁基、亚丁烯基、亚戊基或亚戊烯基。本专利技术的另一方面是式I的化合物，其中X6是被0-1个烷基取代基取代的哌啶基。任何变量（包括R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5和X6）的任何范围可独立地与变量的任何其它实例的范围一起使用。除非另有规定，这些术语具有下列含义。“烷基”是指由1至6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”是指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基。“亚烷基”是指由1至6个碳构成的直链或支链二价烷基。“亚烯基”是指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链二价烯基。“环烷基”是指由3至7个碳构成的单环环系。“羟基烷基”、“烷氧基”和具有取代烷基部分的其它术语包括就烷基部分而言由1至6个碳原子构成的直链和支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在用卤素规定的取代基，例如“卤代烷基”和“卤代烷氧基”、“卤代苯基”和“卤代苯氧基”中，“卤代”包括从单卤代到全卤代的所有卤代异构体。“芳基”包括碳环和杂环芳族取代基。通过化学结构式显示键合在多环体系（例如双环环系）上的可变位置的取代基旨在键合到它们在结构式中附着到的环上。括号和多括号术语旨在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，((R)烷基)之类的术语是指被取代基R进一步取代的烷基取代基。本专利技术包括该化合物的所有可药用盐形式。可药用盐是抗衡离子不会显著影响该化合物的生理活性或毒性并因此充当药理等效物的那些盐。可以根据常见有机技术使用市售试剂制备这些盐。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐（pamoate）、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和xinofoate。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星青霉素、铋、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、锂、镁、葡本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，或其可药用盐其中：R1是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3是氢、烷基或卤素；X1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；X2是苄基，其中所述苄基可被0‑3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；X3是O或不存在；X4是亚烷基或亚烯基；X5是O或不存在；且X6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0‑3个卤素或烷基取代基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.13 US 61/779,5891.化合物，选自(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22E)-4,26-二甲基-25-氧杂-31-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[24.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十二碳-2,4,6(32),8,10,12,15(20),16,18,22-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z)-4,27-二甲基-26-氧杂-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18,23-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22E)-4,26-二甲基-25-氧杂-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[24.2.2.16,9.1¹0,¹³.1¹5,¹9.0²,7]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(31),16,18,22-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,26-二甲基-25-氧杂-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[24.2.2.16,9.1¹0,¹³.1¹5,¹9.0²,7]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(31),16,18-九烯-3-基}乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-21,26-二氧杂-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18-九烯-3-基}乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-21,26,32-三氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18-九烯-3-基}乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z)-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18,23-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(24E)-4,28-二甲基-21,27-二氧杂-33-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[26.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十四碳-2,4,6(34),8,10,12,15(20),16,18,24-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,28-二甲基-21,27-二氧杂-33-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[26.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十四碳-2,4,6(34),8,10,12,15(20),16,18-九烯-3-基}乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4,27-二甲基-21,26,32-三氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18,23-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-33-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[26.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十四碳-2,4,6(34),8,10,12,15(20),16,18-九烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E,25E)-4,27-二甲基-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18,23,25-十一烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(25E)-4,27-二甲基-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18,25-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18-九烯-3-基}乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(25E)-18-氟-4,27-二甲基-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18,25-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(24E)-18-氟-4,26-二甲基-31-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[24.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十二碳-2,4,6(32),8,10,12,15(20),16,18,24-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-18-氟-4,27-二甲基-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18,23-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-18-氟-4,26-二甲基-31-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[24.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十二碳-2,4,6(32),8,10,12,15(20),16,18,23-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R,24E)-18-氟-4,22,28-三甲基-21-氧杂-33-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[26.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十四碳-2,4,6(34),8,10,12,15(20),16,18,24-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R,24Z)-18-氟-4,22,28-三甲基-21-氧杂-33-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[26.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十四碳-2,4,6(34),8,10,12,15(20),16,18,24-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-17-氟-4,27-二甲基-32-硫杂-1,5,7,8,11-五氮杂六环[25.2.2.16,9.1¹0,¹³.0²,7.0¹5,²0]三十三碳-2,4,6(33),8,10,12,15(20),16,18,23-十烯-3-基]乙酸；(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z)-17-氟-4,27-...

【专利技术属性】
技术研发人员：BN奈杜，M佩特尔，K皮斯，王中玉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US