作为5-HT2A血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供调节血清素５ＨＴ↓［２Ａ］受体活性的式（Ⅰａ）吡唑衍生物和其医药组合物。式（Ⅰａ）化合物和其医药组合物涉及可用于治疗以下疾病的方法：失眠和相关睡眠障碍、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、吉累斯.德拉图雷特综合症（Ｇｉｌｌｅｓ　ｄｅ　ｌａ　Ｔｏｕｒｅｔｔｅ′ｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、躁狂症、器质性或ＮＯＳ型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ型精神分裂症和相关病症、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病等。本发明专利技术还涉及与单独或一起投与的其它医药剂组合治疗５－ＨＴ↓［２Ａ］血清素受体介导的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及调节5-HT2A血清素受体活性的某些式(Ia)吡唑衍生物和其医药组合物。化合物和其医药组合物涉及可用于治疗以下疾病的方法失眠和相关睡眠障碍、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关病症、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病等。 本专利技术还涉及与单独或一起投与的其它医药剂组合治疗5-HT2A血清素受体介导的病症的方法。
技术介绍
血清素受体 血清素(5-羟色氨酸，5-HT)受体为一类重要的G蛋白偶联受体。人们认为血清素在涉及学习和记忆、睡眠、体温调控、情绪、行为活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、神经退变调控和生物节律的过程中起到了重要作用。血清素与诸如焦虑、抑郁、强迫症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经退变性病症等病理生理学病况相关联也在意料之中。关于集中在血清素受体的抗精本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰａ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰａ）　或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；　其中：　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立选自由以下组成的群组：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基芳基、芳 基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、卤素、杂芳基和硝基；且其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基和杂芳基任选经１、２、３、４或５个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］酰氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-10-3 60/849,0701.一种式(Ia)的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中R1和R2各自独立选自由以下组成的群组H、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和硝基；且其中C1-C6烷基、芳基和杂芳基任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；或R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基或C3-C7杂环基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、氧代基、磺酰胺和硫醇；R3选自由以下组成的群组H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；J为-CH2CH2-或-C(＝NOMe)CH2-，其各自任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；且Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、C3-C7杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；条件是所述化合物不为1-(4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)乙烷-1，2-二酮。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ie)4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2各自独立选自由以下组成的群组H、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和硝基。5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2各自独立选自由以下组成的群组H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-甲基苯基、苯基、环丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、呋喃-2-基和硝基。6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R1为H、卤素或C1-C6烷基芳基；且R2为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基。7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R1为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；且R2为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基。8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基。9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2连同其所键结的碳原子形成C5碳环基。10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经C1-C6烷氧基取代。11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经甲氧基取代。12.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组H、甲基、乙基、叔丁基、苯基和4-甲氧基苯基。13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代。14.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经甲基取代。15.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-。16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C3烷基、羟基、氧代基和＝NO-C1-C3烷基。17.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代甲基、羟基、氧代基和＝NOCH3。18.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中J为-CH2CH2-、-C(＝NOCH3)CH2-、-C＝OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-。19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。20.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代甲氧基、甲烷磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟、氯和吡咯烷-1-基。21.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮。22.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中R1为H、卤素或C1-C6烷基芳基；R2为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基；或R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基；R3为H、C1-C6烷基、芳基或经C1-C6烷氧基取代的芳基；A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代；J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C3烷基、羟基、氧代基和＝NO-C1-C3烷基；且Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。23.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中R1为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；R2为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或R1和R2连同其所键结的碳原子形成C5碳环基；R3为H、甲基、乙基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基；A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；J为-CH2CH2-、-C(＝NOMe)CH2-、-C＝OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-；且Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮。24.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ie)或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中R1为H、卤素或C1-C6烷基芳基；R2为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基；或R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基；R3为H、C1-C6烷基、芳基或经C1-C6烷氧基取代的芳基；A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代；J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C3烷基、羟基、氧代基和＝NO-C1-C3烷基；且Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。25.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ie)或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中R1为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；R2为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或R1和R2连同其所键结的碳原子形成C5碳环基；R3为H、甲基、乙基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基；A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；J为-CH2CH2-、-C(＝NOMe)CH2-、-C＝OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-；且Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮。26.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组2-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；1-(4-氟-苯基)-2-[4-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-(4-溴-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；5-{2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮；2-[(S)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；2-[4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；2-[(S)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[(R)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(3-氟-苯基)-乙酮；2-[(R)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；2-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酮；1-(4-氟-苯基)-2-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-[4-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙酮；(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮O-甲基-肟；(4-溴-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-4-邻甲苯基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮；2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(3-氟-苯基)-乙酮；1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊易峰，马丁C谢里耶，金孙卡洛琳蔡，彼得I多莎，布莱恩M史密斯，索尼娅斯特拉普莱内特，布雷特厄尔曼，布拉德利蒂加登，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]