治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及１，５－二苯基吡唑化合物及其在治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍中的用途，及涉及针对所述化合物治疗用途的方法和涉及含有所述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
S^明涉及特定的1,5-二苯基吡唑化合物、制备所述化合物的方 法、所述化合物在治疗肥胖症、精神障碍(psychiatric disorder)和神经 障碍(neurological disorder)中的用途，及涉及针对所述化合物的治疗用 途的方法和包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
某些CB!调节剂(公知作为拮抗剂或反向激动剂)已知用于治疗肥 胖症、精神障碍和神经障碍(参见WO01/70700和EP 656354)。然而， 人们仍需要在理化性质和/或DMPK特性和/或药效学性质方面得到改 善的CBj周节剂。在W099/64415和EP 418 845中公开了具有抗炎活 性的吡唑类化合物。在US 5,624,941、 WO03/020217和EP 656354中 公开了具有CBi调节活性的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺类衍生物。US 2004/0192667、 EP 0876350和EP 1,571,147中公开了具有CB"周节活 性、带有4-羟曱基取代基的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺类衍生物。共同 未决的申请WO2005/080343公开了具有CB!调节活性的4--lH-吡唑-5-曱基]苯基1-链烷磺酸酯。PCT/GB2005/004977公开了式(I)化合物及其药学可接受的盐，其中W代表a)Cw烷氧基，该基团任选地被一个或多个如下基团取代 i)氟 ii)NRCRd基团，其中RC和Rd独立地代表H、 d-6烷基或d-63烷氧羰基，或iii) 1，3-二氧戊环-2-基；b) R1代表C4—6烷氧基团，该基 团任选地被一个或多个如下基团取代i)氟 ii)NRCRd基团，其中Rc 和Rd独立地代表H、 d—6烷基或Q-6烷氧羰基，或iii) 1,3-二氧戊环-2-基；0)通式为苯基(<:112)130-的基团，其中p为1、 2或3,并且苯环任 选地被1、 2或3个Z代表的基团取代；d)R5S(0)20或R5S(0)2NH基 团，其中R5代表d-6烷基，所述d.6烷基任选地被一个或多个氟取代， 或者RS代表苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的每一个任选地被1、 2或3个Z表示的基团取代；e)通式为(R6)3 Si的基团，其中W代表 Cw烷基，并且W基团可以相同或不同，或f)通式为RbO(CO)0的基团，其中Rb代表d—6烷基，所述Q.6烷基任选地被一个或多个氟取代；Ra代表卣素、C—3烷基或Cw烷氧基，m为0、 1、 2或3;RS代表d.3烷基、3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卣素，n为0、 1、 2或3; R3代表a) X-Y-NR7r8基団， 其中X为CO或S02，Y不存在或代表任选被Q.3烷基取代的NH; 以及R 和118独立地代表d-6烷基，其任选地被l、 2或3个由W表示的基团取代； Cw5环烷基，其任选地被l、 2或3个由W表示的基团取代； 任选被取代的(Cw5环烷基)Cw亚烷基，其任选地被l、 2或3个由W表示的基团取代；基团-(CH2)r(苯基)s ，其中r为0、 1、 2、 3或4，当r为0时s为1，否则s为1或2，所述苯基可任选独立地被1、 2或3个由Z表示的基团取代；饱和的5至8元杂环基团，其含有一个氮且任选地含有如下杂原 子中的一个氧、硫或另外的氮，其中所述杂环基任选地被一个或多 个下述基团取代d.3烷基、羟基或爷基；-(CH2)t Het基团，其中t为0、 1、 2、 3或4，该亚烷基链任选地 被一个或多个d.3烷基取代，Het代表芳杂环基，该芳杂环基任选地被l、 2或3个选自下述的基团取代Cw烷基基团、Cw烷氧基团或卣素，其中所述烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代； 或R7代表H，和RS如上所定义；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起代表饱和的或部分不饱 和的5至8元杂环基，所述杂环基含有一个氮且任选地含有如下杂原 子中的一个氧、硫或另外的氮，其中所述杂环基任选地被一个或多 个如下基团取代CV3烷基、羟基、氟或苄基；或者b)。恶唑基、异。恶唑基、噻唑基、异噻唑基、口恶二唑基、噻二 唑基、口比咯基、口比哇基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、呋喃基 或噁唑啉基，每个基团任选地被l、 2或3个Z基团取代；R"代表被一个或多个如下基团取代的d.6烷基羟基、NReRf基 团，其中ir和Rf独立地代表H、 Q-6烷基(该Q-6烷基任选地被一个或多个羟基取代或者被一个或多个d—6烷氧基取代)，或IT和Rf与和它们所连接的氮原子一起代表4至7元饱和杂环，所述杂环任选地含 有氧或第二个氮，其中所述环任选地被一个或多个如下基团取代轻基、氟或C^烷基；Z代表d—3烷基、d—3烷氧基、羟基、卤素、三氟曱基、三氟甲硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟曱磺酰基、硝基、氨基、单或二 Cw烷基氨基、d.3烷基磺酰基、Q.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基曱酰基、单或二 C^烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W代表羟基、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、单或二Cw烷 氨基、Q.6烷氧羰基或杂环胺，所述杂环胺选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌。秦基，其中所述杂环胺任选地被d.3烷基或羟基取代；及其在治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍中的用途。特别地，本申请公开化合物3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-苯基酯。 现已经发现该化合物的(-)对映体具有有益特性。
技术实现思路
本专利技术提供(-)-3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-苯基酯。如果所述化合物存在互变异构体，则所有的互变异构体都包括在本专利技术的保护范围之内。本专利技术也涵盖含有 一 个或多个同位素的化合物，所述同位素为例如14C、 llC或19F,以及涵盖所述含有一个或多个同位素的化合物作为经同位素标记的化合物用于药理学和代谢研 究的用途。本专利技术也涵盖本专利技术所述化合物的前药，所述前药即在体内转变 为本专利技术化合物的化合物。药物制剂本专利技术化合物以药物制剂形式通过如下常见途径给药口服给 药、非肠道给药、静脉注射、肌内注射、皮下注射或其它注射方式给 药、口腔给药(buccal)、直肠给药、阴道给药、透皮给药和/或经鼻给 药和/或通过吸入的方式给药，所述药物制剂包含活性成分或药学可接 受的加成盐，并且所述药物制剂采用药学可接受的剂型。根据下述因 素改变所述组合物的给药剂量要治疗的疾病和患者以及给药的途 径。本专利技术所述化合物在治疗人体疾病时的适用日剂量为约 0.001-10 mg/kg体重，优选为0.01-1 mg/kg体重。优选采用口服制剂 形式，特别是片剂或胶嚢，这些制剂可以通过本领域技术人员公知的 方法配制，从而使活性化合物的剂量范围为0.5mg至500mg,如为1 mg、 3 mg、 5 mg、 10 mg、 25mg、 50mg、 100mg和250mg。根据本专利技术另一方面，本专利技术还提供了药物制剂，所述制剂包括 本专利技术化合物或其药学可接受的衍生物，并混合有药学可接受的助 剂、稀释剂和/或载体。药理学特性本专利技术化合物可用于治疗下述疾病肥胖症或体重过重(如促进体 重减少和维持体重减少)、预防体重增加(如药物诱导的体重增加或戒 烟后的体重增加)，用于调节食欲和/或过饱(satiety)、饮食紊乱(如暴食 (binge eating)、厌食(anorexia)、贪食本文档来自技高网...

【技术保护点】
（－）－３，３，３－三氟丙烷－１－磺酸４－［２－（２，４－二氯苯基）－５－（２－羟基环己基氨基甲酰基）－４－羟甲基－２Ｈ－吡唑－３－基］苯基酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：程磊峰，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]