治疗或预防代谢疾病的药物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及如下所示的ＬＧ１３等１２个化合物在制备预防或治疗诸如糖尿病的代谢类疾病的药物中的应用。另外，本发明专利技术还涉及包含化合物ＬＧ１３中的药物组合物以及药剂盒。代号：ＬＧ１３

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药
，具体而言，本专利技术涉及12个化合物LG02-LG13在制备抗 代谢类疾病的药物中的应用。另外，本专利技术还涉及包含化合物LG02-LG13中的一个或多个 化合物的药物组合物以及药剂盒等。
技术介绍
代谢类疾病是多种代谢成分异常所导致的病理状态，包括(1)腹部肥胖或超重，致动脉粥样硬化血脂异常(高甘油三酯(TG)血症及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低 下，(3)高血压及(4)胰岛素抗性及/或葡萄糖耐量异常，其中以胰岛素抵抗为核心。代谢 类疾病包括糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和高血压等，其中糖尿病是最主要、最广泛和最 严重的代谢类疾病之一。现在，世界上有大约1. 2亿的糖尿病患者，据WHO估计，到2020年，全球糖尿病患 者将接近3.0亿。糖尿病是由于体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗引起的以高血糖和糖 尿为特征的内分泌代谢疾病，常伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病肾病、神经系统病 变、下肢溃疡、眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。因此，糖尿病已经成为继心脑 血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。流行病学及临床研究证实，II型糖尿 病是由于胰岛素抵抗而引起的代谢类疾病中的一种。从目前的II型糖尿病药物研制趋势 来看，从内分泌失调和代谢紊乱机制入手研制II型糖尿病治疗药物的研究正在逐渐起步。内分泌研究表明胰岛素敏感性和抵抗受到多种内分泌激素的调节，糖皮质激素 (GC)是其中最主要的可诱导胰岛素抵抗的激素之一。GC在功能上与胰岛素相互拮抗，临床 上不少疾病也表现出GC和胰岛素相互拮抗的关系。GC主要使胰岛素介导的葡萄糖摄取减 少，促进脂肪与蛋白质的分解，增加肝糖异生，并抑制胰腺β细胞分泌胰岛素。GC既能直接 激活与肝糖异生有关的基因表达，又能促进胰高血糖素释放而间接增加肝糖输出；GC可以 与CRE结合蛋白协同诱导PPARY辅激活子，减少胰岛素分泌；此外，GC还可以干扰胰岛素 信号转导，减少GLUT4向膜转位，导致胰岛素抵抗。11β_羟基留体脱氢酶(Ι β-HSD)是催化糖皮质激素合成和转化的关键酶类，直 接控制着密切影响血糖水平和胰岛素功能的内分泌激素一一糖皮质激素的水平和活性。 11 β -HSD包括两种酶11 β -HSDl和11 β -HSD2。它们的作用相反，11 β -HSDl的主要作用是 促进非活性GC向活性GC的转化，而11 β -HSD2则仅促进活性GC向非活性GC的转化。其中， 11 β-HSDl是氧化还原酶，又含有还原酶和氧化酶两种酶形式，其中还原酶占主要地位，促 进非活性GC向活性GC的转化，而氧化酶的作用方向相反，占次要地位。表观上，11 β -HSDl 主要表现为还原酶活性。国外已有多家大型药物公司开始了 11 β-HSDl抑制剂的研究，如 BVT7702、138768 和 NCB13793 等，其中，hcyte 公司的 11 β -HSDl 选择性抑制剂 NCB13793 正在进行II期临床研究。然而遗憾的是，目前所报道的11 β -HSDl抑制剂均同时(混合)抑制11 β -HSDl氧 化酶和还原酶两种形式，表观上体现出对11 β -HSDl还原酶的抑制，从而起到降低活性GC的作用。11 β -HSDl氧化酶有着与11 β -HSD2相同的作用，可以降低糖皮质激素浓度、增加 胰岛素表达，降低肝糖输出和血糖水平，增强胰岛素敏感性，抵抗糖尿病发生发展。虽然在 已报道的11 β -HSDl抑制剂对11 β -HSDl的混合抑制中，抑制氧化酶所产生的影响小于抑 制还原酶所产生的影响，但势必会抵消抑制剂的部分药效。而且，抑制11 β -HSDl还原酶只 能预防和阻止氢化可的松的生成，阻止血糖浓度生高，但是却无法降低已经升高的糖皮质 激素浓度。局部组织中已经升高的糖皮质激素水平仍将维持刺激肝糖输出和胰岛素抵抗。为此，本专利技术人研究发现对11 β -HSDl双重调节(即，抑制11 β -HSDl还原酶而激 活11 β -HSDl氧化酶)将比目前的选择性抑制剂在治疗II型糖尿病的过程显得更为重要。 这种具有11 β -HSDl完全选择性的化合物，将形成最理想的通过“11 β -HSDl —糖皮质激素 —胰岛素一血糖”通道发挥抗糖尿病作用的药物。本专利技术人在多年的工作基础上，发现了 12个1，4-戊二烯-3-酮类化合物(代号 LG02-LG13)通过比目前的选择性抑制11 β -HSDl更为有效的11 β -HSDl双重调节机制来发 挥药效作用，该类机制除了对11 β -HSDl和11 β -HSD2具有良好的选择性外，对11 β -HSDl 的还原和氧化催化功能都具有强烈的调节作用，抑制11 β -HSDl还原酶而激活11 β -HSDl 氧化酶，起到双重降低糖皮质激素、缓解II型糖尿病症状的作用，体内外实验均证实该类 化合物具有良好的降低血糖、血酯、抑制脂肪肝形成等抗代谢类疾病的作用。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种新的应用，其中应用了能够同时降低Ilbeta-羟基甾体 脱氢酶1还原酶的活性并增加Ilbeta-羟基留体脱氢酶1氧化酶的活性的化合物。另外， 本专利技术的目的还在于提供新的低剂量药物组合物、药剂盒以及相应应用。具体而言，在第一方面，本专利技术提供了如下所示的12个1，4_戊二烯-3-酮类化合 物(代号LG02-LGi;3)在制备治疗或预防代谢疾病的药物中的应用权利要求1.选自如下所示的12个化合物之任一的化合物在制备治疗或预防代谢疾病的药物中 的应用2.根据权利要求1所述的应用，其中所述代谢类疾病是由于Ilbeta-羟基留体脱氢酶 1还原酶的活性增加和/或Ilbeta-羟基留体脱氢酶1氧化酶的活性降低造成的。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述代谢类疾病是可通过降低Ilbeta-羟基甾体 脱氢酶1还原酶的活性和/或增加Ilbeta-羟基留体脱氢酶1氧化酶的活性而治疗或预防 的代谢类疾病。4.根据前述任一权利要求所述的应用，其中所述代谢类疾病选自糖尿病、肥胖症、动脉 粥样硬化症、肝硬化、脂肪肝、高血糖、高血脂和高血压。5.根据权利要求4所述的应用，其中所述代谢类疾病是糖尿病。6.根据权利要求5所述的应用，其中所述药物含有有效剂量的LG13，优选含有I-IOmg/ kgffistar大鼠的剂量的LG13。7.药物组合物，其含有有效剂量的LG13，优选含有Ι-lOmg/kgWistar大鼠的剂量的 LG13，以及药学上可接受的载体。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于预防或治疗糖尿病。9.药剂盒，其包括权利要求7或8所述的药物组合物，以及指示低剂量给药的标签。10.选自如下所示的12个化合物之任一的化合物在降低Ilbeta-羟基留体脱氢酶还原 酶的活性并增加Ilbeta-羟基留体脱氢酶氧化酶的活性中的应用全文摘要本专利技术涉及如下所示的LG13等12个化合物在制备预防或治疗诸如糖尿病的代谢类疾病的药物中的应用。另外，本专利技术还涉及包含化合物LG13中的药物组合物以及药剂盒。代号LG1文档编号A61P9/12GK102038666SQ200910205290公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月18日 优先权日2009年10月18日专利技术者本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自如下所示的１２个化合物之任一的化合物在制备治疗或预防代谢疾病的药物中的应用＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁广，葛仁山，李校堃，胡国新，
申请(专利权)人：温州医学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]