治疗剂制造技术

式（Ⅰ）化合物，制备这样的化合物的方法，它们在治疗肥胖、精神失常、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症以及神经紊乱诸如痴呆、多发性硬化症、帕金森疾病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病和与紊乱有关的疼痛中的应用以及含它们的药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗剂专利
本专利技术涉及某些式I化合物，制备这样的化合物的方法，它们在 治疗肥胖、精神病和神经紊乱中的应用和含它们的药用组合物。专利技术背景黑色素聚集激素(MCH)是一种15多年前首次从鱼中分离出的环 型肽。在哺乳动物中，MCH基因表达局限于未定带区(zonainserta)的 腹,J禾口下丘月离夕卜柳J区(Breton等，A/o/ect//ar awe/ Ce〃w/w A^w^wc/ewc&y, vol. 4、 271-284 (1993))。脑中后者的区域与诸如饮食的行为控制、觉 醒和运动活性有关(Baker、 B., 7>e"cfe五"cfoc〃'"o/.她ta/ . 5: 120-126(1994), vol. 5, No. 3, 120-126 (1994》。虽然在哺乳动物中的生 物活性尚未被完全阐释，但近期的工作已经表明，MCH促进摄食和 体重增加(US 5,849,708)。因此，有建议将MCH及其激动剂用于治疗 由于AIDS、肾脏疾病或化疗引起的神经性厌食症和体重减轻。同样 地，MCH拮抗剂可用于治疗肥胖和其它以强迫进食和过量体重为特 征的紊乱。已经发现MCH投射于整个大脑，包括处理伤害感受的重 要区域脊髓，此表明通过MCHrl作用的药物，诸如式I化合物，将对 治疗疼痛有用。在人体中已鉴定出两种MCH受体(MCH受体1 (MCHrl) (Shimomura等B,oc/ e,w丑/'op/ j^ ifej" Commww 1999 Aug 11; 261(3): 622-6)和MCH受体2 (MCH2r) (Hilol等J说o/ C/zew. 2001 Jun 8; 276(23): 20125-9)),而在啮齿类种属中仅有一种(MCHrl) (Tan等 Ge"ow,cs 2002 Jun; 79(6) : 785-92)。在缺乏MCHrl的小鼠中，对MCH 没有增强的摄食反应，并可见瘦的表现型，提示该受体负责介导MCH的摄食作用(Marsh等Ato/ 4c"c/. USA, 2002 Mar 5; 99(5): 3240-5)。另外，已经证明MCHrl拮抗剂阻断MCH的摄食作用 (Takekawa等丄尸/w，aco/. 2002 Mar 8; 438(3): 129-35)，并在由饮 食引起的肥胖大鼠中减轻体重和肥胖程度(Borowsky等A^mm A/ed. 2002 Aug; 8(8): 825-30)。 MCHrl的序列和分布的保持性，提示在人和 啮齿类种属中该受体具有类似的作用。因此，建议将MCH受体拮抗 剂用作治疗肥胖和其它以强迫进食和过量体重为特征的紊乱。WO 2005/042541公开了作为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症和焦虑症 的MCHrl拮抗剂的3-(4-氨基苯基)p塞吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO 2005/047293公开了作为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症和焦虑症 的MCHrl拮抗剂的3-(吡咯烷-3-基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO 2005/103039 7>开了作为治疗肥胖、焦虑症、抑郁症和其它疾 病的MCHrl拮抗剂的3-氨基-吡咯烷基-取代的3-(吡啶-3-基)-噻吩并-嘧p定-4-酮和6-(吡啶-3-基)-噻吩并哒溱-7-酮衍生物。目前对于比本领域已知的化合物具有更强效能、更具选择性、更 高生物利用度和更少副作用的MCH受体拮抗剂尚有一种未满足的要 求。专利技术简述本专利技术的目的是提供用于治疗肥胖和相关的紊乱、精神失常、神 经紊乱和疼痛的化合物。通过提供用作MCH受体拮抗剂的式I化合 物达成该目的。依据本专利技术的另一个方面，提供含式I化合物和药学上可接受的 辅料、稀释剂或载体的药用制剂。依据本专利技术的又一个方面，提供式I化合物在制备用于治疗或预 防与肥胖有关的病征的药物中的应用。依据本专利技术的再一个方面，提供治疗肥胖、精神失常、焦虑症、 焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经紊乱和与紊乱有关的疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I化合物。 依据本专利技术的另一个方面，提供制备式I化合物的方法。 依据本专利技术的还一方面，提供治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征和预防II型糖尿病的方法，该方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I化合物。专利技术详述本专利技术涉及通式(I)的化合物及其互变异构体、光学异构体和外消 旋物及其药学上可接受的盐，0)其中A和B独立代表C或N， D和E独立代表C或N，X-Y代表lsNC(条件是A、 B、 D或E中的至少一个代表N)，或X-Y代表ON，或X-Y代表N二N，W和I^独立代表H、 Ci—3烷基(由一个或更多个F任选取代)、Cw 烷氧基(由一个或更多个F任选取代)、C1或F，R3代表H、 F、 Cl、氰基、羟基、Cw烷氧基(由羟基、曱氧基或 一个或更多个F任选取代)或d.3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基 氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)，R"和rS独立代表H、氧代、羟基、d.3烷氧基(由羟基、甲氧基 或一个或更多个F任选取代)、Q-3烷基(由羟基、-曱氧基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基或由一个或更多个F任选取代)或d-3酰lt^，其中烷基部分可任选被一个或更多个曱基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基 或羧基取代，m是0或1 。本专利技术还涉及通式(Ia)的化合物及其互变异构体、光学异构体和外 消旋物及其药学上可接受的盐，R2其中A和B独立代表C或N， D和E独立代表C或N，X-Y代表N=C (条件是A、 B、 D或E中的至少一个代表N)，或 X-Y代表C二N，或 X代表NH和Y代表CO，或 X陽Y代表N:N，Ri和R"独立代表H、 d-3烷基(由一个或更多个F任选取代)、Cw 烷氧基(由一个或更多个F任选取代)、C1或F，W代表H、 F、 Cl、轻基、d—3烷氧基(由羟基、曱氧基或一个或 更多个F任选取代)或d—3烷基(由羟基、曱氧基、氨基、甲基氨基、 二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)，R"和rS独立代表H、氧代、羟基、羟基甲基、d-3烷氧基(由一 个或更多个F任选取代)或Cw酰氧基，m是0或1。现列出几组特殊的式I-Ia化合物，其中某些A、 B、 D、 E、 X、 Y、 m、 R1、 R2、 R3、 114和115被进一步定义。应该理解，这样的基团定义可在适当时与上文或下文的任{可其它基团定义、权利要求或实施方案 一起使用。在一组特殊的式I-Ia化合物中， X-Y代表C-N，或 X-Y代表N=N。在另 一组特殊的式I-Ia化合物中， A、 B和E均代表C,和D代表N。 在另 一组特殊的式I-Ia化合物中，X-Y代表N^:(条件是A、 B、 D或E中的至少一个代表N)。在另一组特殊的式I-Ia化合物中，A和B都代表C，D和E都代表C,X-Y代表C:N，或X-Y代表N=N。在还一组式I-Ia化合物中，A、 B、 D和E均代表C，X-Y代表N=N,W代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、曱基、OCF^OCHF2，R2代表H、 Cl、 F或CH3，W代表H、 f、 Cl、羟基、甲氧基或羟基曱基，其中R3取代基位于相对于稠合的杂环系本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ和Ｂ独立代表Ｃ或Ｎ，Ｄ和Ｅ独立代表Ｃ或Ｎ，Ｘ－Ｙ代表Ｎ＝Ｃ（条件是Ａ、Ｂ、Ｄ或Ｅ中的至少一个代表Ｎ），或Ｘ －Ｙ代表Ｃ＝Ｎ，或Ｘ代表ＮＨ和Ｙ代表Ｃ＝Ｏ，或Ｘ－Ｙ代表Ｎ＝Ｎ，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立代表Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷基（由一个或更多个Ｆ任选取代）、Ｃ↓［１－３］烷氧基（由一个或更多个Ｆ任选取代）、Ｃｌ或Ｆ，Ｒ ↑［３］代表Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、氰基、羟基、Ｃ↓［１－３］烷氧基（由羟基、甲氧基或一个或更多个Ｆ任选取代）或Ｃ↓［１－３］烷基（由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个Ｆ任选取代），Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立代表Ｈ、氧代 、羟基、Ｃ↓［１－３］烷氧基（由羟基、甲氧基或一个或更多个Ｆ任选取代）、Ｃ↓［１－３］烷基（由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个Ｆ任选取代）或Ｃ↓［１－３］酰氧基，其中烷基部分可任选被一个或更多个甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或羧基取代，ｍ是０或１。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F乔达尼托，T英格哈特，P诺德伯格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]