治疗剂制造技术

一种包含基本由异丁苯丙酸晶体聚集物构成的颗粒药物组合物．与松散的结晶异丁苯丙酸相比，这种组合物有较好的流动性，而且可以配制成有优良溶解性的固体药物剂型．这种组合物的制法是把结晶异丁苯丙酸压成不含赋形剂的粒状聚集物．结晶异丁苯丙酸的适用压制成型法包括辊间压法、挤压法和造粒滚筒碾压法．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于治疗剂，尤其是含有止痛和消炎化合物异丁苯丙酸(布洛芬)的药物组合物。因此，这种组合物在治疗疼痛和炎症方面，其中包括类风湿关节炎和骨关节炎方面具有价值。异丁苯丙酸(Ibuprofen)是(±)2-(4-异丁苯基)丙酸，它是一种有效和可被很好耐受的外周作用止痛和消炎化合物。本专利技术是关于含有异丁苯丙酸的药物组合物。异丁苯丙酸通常是以结晶形提供的。但是，通常从化学供给者那里得到的这种结晶形异丁苯丙酸并不具备十分理想的流动性，尤其在长期贮存之后更是如此。当需要把药物调配制成适于供病人给药的剂型时，尤其是在制片过程中，可能出现把异丁苯丙酸从一处向另一处输送的流动问题。当今的加工方法是把异丁苯丙酸与药学上可接受的赋形剂合在一起，制成大约含50-90%异丁苯丙酸的颗粒。这种药粒具有优于结晶异丁苯丙酸本身的自由流动性。然而，最好能生产出某种形式的异丁苯丙酸，其本身就具有比通常提供的那种形式的结晶异丁苯丙酸更优越的流动性。欧洲专利申请172014涉及一种含有异丁苯丙酸的药物组合物，这种组合物为颗粒型;据披露，为了将渗入到剂量剂型中的被压实的颗粒具有有效的崩解度，这些颗粒必须含有一定比例的赋形剂。该专利技术所采用的赋形剂是交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose Sodium)。在欧洲专利申请172014中披露的这种颗粒含有85-99%(重量)异丁苯丙酸和15-1%(重量)的交联羧甲基纤维素钠。日本专利申请120616(1981)也涉及含异丁苯丙酸的颗粒药物组合物。这种颗粒可以通过热熔化异丁苯丙酸粉末，然后冷却到熔体完全固化的方法加以制备。接着必须将此固体熔块取出粉碎成粒。人们认为，此方法可能费时，特别在冷却阶段更是如此。这种方法所制成的颗粒是一些结晶异丁苯丙酸的固体块状物。我们现在发现，我们可以提供一种含有异丁苯丙酸颗粒的固体药物组合物，该颗粒具有良好的自由流动性、可压缩性和可调配性。本专利技术提供一种固体组合物，它含有主要由异丁苯丙酸晶体聚集物组成的颗粒。现在发现，这种粒剂基本不易碎，可以用于制备一些药物制剂，而且令人惊奇的是它保持有优良的可压缩性、片剂崩解性和溶解特性。这种组合物在制备固体剂量型治疗配方方面具有价值。当需要把异丁苯丙酸调配成适于治疗应用的处方剂型时，提供一种可自由流动并且不含赋形剂的异丁苯丙酸的型式是十分有利的，因为对于给定重量的异丁苯丙酸来说可以使用更小的药片。本专利技术的另一个优点是固体剂量配方制剂可以利用把本专利技术的组合物与适当的处方赋形剂加以混合，然后压制成片的方法制备。这种方法不需要在混合阶段之前的那种预先制粒过程，而这种预制粒过程使得迄今仍需要提供有所需压缩特性的自由流动形式的异丁苯丙酸。这种组合物含有主要由异丁苯丙酸晶体聚集物组成的颗粒，它是利用把结晶异丁苯丙酸压实成异丁苯丙酸晶体聚集作用的方法成形的。被压成聚集物的结晶异丁苯丙酸，其优选的中位粒度为5-100μm。粒状组合物的流动性用其可压缩性的百分数加以表示，其计算式为可压缩性＝ ((摇实密度-堆积密度))/(摇实密度) ×100堆积密度是由组合物重量除以该组合物松散地倒入一个容器中后所占据的体积这样的方法测得。而摇实密度是该组合物敲实后体积减小程度的一个度量;它可以如下测定使盛装松散组合物的容器经过一个短距离落下，反复一定次数，例如200次，然后测量其体积以便确定这种密度(组合物重量依然不变)。为了显示出本专利技术组合物的那种合乎需要的良好流动性，所说异丁苯丙酸颗粒的可压缩性应当低于28%，最好是5-20%。反之，未加工异丁苯丙酸的晶体通常具有的可压缩性为36%或更高，这表明其流动性差。优选药粒的堆积密度为0.3-0.9克/厘米3，适宜值为0.3-0.7克/厘米3。该种颗粒的最佳堆积密度为0.3-0.6克/厘米3。颗粒摇实密度值的适宜范围为0.35-1.0克/厘米3，较好值为0.4-0.8克/厘米3，最佳值为0.5-0.7克/厘米3。休止角(the angle of repose)是粒状组合物自由流动性的另一个指征。休止角是指倒在一水平表面上的颗粒堆之外表面与该水平面间的夹角。本专利技术组合物的休止角在有利情况下小于55°，此值表明这种颗粒具有宝贵的自由流动性质。较好颗粒的休止角为20°-45°。所说颗粒的合适粒度是，最好在配制成固体剂量剂型时颗粒不与赋形剂产生或几乎不产生分离。合适的颗粒的粒度中位值以50-2000μm为宜，最好为200-800μm，例如250-650μm。异丁苯丙酸颗粒具有高的强度是有利的，也就是说在进一步加工处理时它们不容易破碎成较小的颗粒。一种评价粒剂强度的方法是测量其易碎性。将颗粒与玻璃珠一起在滚筒里转动大约10分钟，然后用筛子分离颗粒和细粉即可测定所说的易碎性。易碎率等于所失去的重量的百分数。所说颗粒的易碎率以小于10%为宜，尤其以小于5%为好，最好的易碎率值小于2%。将结晶异丁苯丙酸压实为聚集物质的压实度，可用该颗粒的孔积率测得。颗粒的孔积率是每个颗粒中气相容积的百分数。优选的孔积率值大于4%或更多，例如4-40%范围。这个范围内的孔积率值，使得含有这种颗粒的复方制剂具有良好的崩解性和溶解性。更优选的孔积率值为5-20%，最优选值为6-12%。在一个大气压下用汞渗入孔度计(mercury intrusion porosimetry)测量本文所说的孔积率。本专利技术组合物颗粒的表面积以大于0.3m2/g为宜，特别是处于0.4-1.0m2/g时更佳。高表面积有利于溶解特性。用适当的赋形剂可以将本专利技术的组合物配制成适于临床应用的异丁苯丙酸固体剂量剂型药剂。所说的组合物尤其可以与润滑剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂和稀释剂配在一起，压制成固体剂量剂型。这种固体剂量剂型可以包括任何所需的剂型，例如胶囊剂、片剂、锭剂、栓剂或植入剂。优先提供的固体剂量剂型是片剂。润滑剂可以包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它金属的硬质酸盐以及滑石粉。表面活性剂可以包括十二烷基硫酸钠和聚山梨酯20。片剂的崩解剂可以包括玉米淀粉、淀粉葡萄酸钠和交联羧甲基纤维素钠。粘合剂可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、淀粉或微晶纤维素。稀释剂可以包括乳糖、氯化钠、糊精、磷酸钙、硫酸钙和蔗糖。虽然这种配方中可以包括高含量的赋形剂，例如高达50%，但是为了减小固体剂量剂型的大小，所说的处方制剂含赋形剂量小于40%为宜，例如15-35%。如果需要，可以使处方制剂包以常规的包衣，例如膜包衣或糖衣。必要时，可使本专利技术的组合物与具有缓释性质的任一常规赋形剂相结合，最好在颗粒外周包以缓释物质的包衣。可以将此包衣颗粒压制成片剂或其它适宜的固体剂量剂型。合适的缓释物质实例包括天然树胶、合成树胶和改性纤维素的衍生物。一种配方制剂可以含有50-95%(重量)的本专利技术组合物，含60-90%较好，而最好含65-85%(重量)的本专利技术组合物。每单位剂量组合物以含50-1200mg异丁苯丙酸为宜，最好含200-800mg。将本专利技术的组合物与上述的一种药学上可接受的载体混合，可以制备配方制剂。最好将其充填入胶囊中，或者将该混合物压制成片。另一方面，本专利技术还提供了一种制备含有基本上由异丁苯丙酸晶体聚集物构成的颗粒的固体药物组合物的方法，其中包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备固体药物组合物的方法，该组合物含有基本上由异丁丁苯丙酸晶体的聚集物构成的颗粒，其中包括：－将晶体粒度中位值为５－１００μ的结晶异丁苯丙酸压实，使该晶体聚集形成聚集物，－粉碎该聚集物，并且－选出粒度中位值为５０－２０００μ ｍ和堆积密度为０．３－０．９ｇ／ｃｍ↑［３］的颗粒。

【技术特征摘要】
GB 1986-3-19 86/067621.一种制备固体药物组合物的方法，该组合物含有基本上由异丁丁苯丙酸晶体的聚集物构成的颗粒，其中包括-将晶体粒度中位值为5-100μ的结晶异丁苯丙酸压实，使该晶体聚集形成聚集物，-粉碎该聚集物，并且-选出粒度中位值为50-2000μm和堆积密度为0.3-0.9g/cm3的颗粒。2.按照权利要求1所述的方法，其中粉碎该聚集物和选粒过程同时进行。3.按照权利要求1和2中任一权利要求所述的方法，其中的聚集物是用筛子过筛产生的粉碎颗粒。4.按照权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其中结晶异丁苯丙酸含有可高达50%重量的液体，而且用干燥法从该聚集物或颗粒中除去液体。5.按照权利要求4所述的方法，其中，结晶异丁苯丙酸含5-20%重量的液体。6.一种按照权利要求4和5中任何一项所述的方法，其中所说的液体含有烃。7.按照权利要求4-6中任何一项所述的方法，其中包括-将结晶异丁苯丙酸压实成聚集物，-干燥该聚集物，-粉碎该聚集物，并且-选出粒度中位值为50-2000μm和堆积密度为0.3-0.9g/cm3的颗粒。8.按照权利要求4-6中任何一项所述的方法，其中包括将所说的结晶异丁苯丙酸压实以形成聚集物，粉碎该聚集物，选出粒度中位值范围为50-2000μm和堆积密度为0.3-0.9g/cm3的颗粒，然后干燥该颗粒。9.按照前述权利要求中任何一项所述的方法，其中用一个或多个辊压实结晶异丁苯丙酸。10.按照权利要求9所述的方法，其中结晶异丁苯丙酸按下列方式被挤压a)在两个反向旋转的辊间压成聚集物，b)当通过三辊组中第一和第二辊时初步压实，然后在通过第二和第三辊时再次压实，第...

【专利技术属性】
技术研发人员：基思阿伦，戴维韦斯利博根，陈俊仁，理查德迈克尔斯莱特，
申请(专利权)人：布茨公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]