治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的１，５－二苯基吡唑化合物，制备此类化合物的方法，其在治疗肥胖症、精神病性和神经病性障碍中的用途，其治疗应用的方法和含有这些化合物的药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些式I的1，5-二苯基吡唑化合物，制备此类化合物的方法，其在治疗肥胖症、精神病性和神经病性障碍中的用途，其治疗应用的方法和含有这些化合物的药用组合物。
技术介绍
已知某些CB1调节剂(称为拮抗剂或反激动剂)可用于肥胖症、精神病性和神经病性障碍的治疗(WO01/70700和EP656354)。然而，对具有改善的物理化学性质和/或DMPK性质和/或药效性质的CB1调节剂有需求。WO99/64415和EP 418 845中公开了具有抗炎活性的吡唑化合物。US 5,624,941、WO03/020217和EP 656354中公开了具有CB1调节活性的1，5-二芳基吡唑-3-甲酰胺衍生物。US 2004/0192667、EP 0876350和EP 1,571,147中公开了具有CB1调节活性的有4-羟基甲基取代基的1，5-二芳基吡唑-3-甲酰胺衍生物。共同未决申请WO2005/080343公开了具有CB1调节活性的4--1H-吡唑-5-基]苯基1-烷烃磺酸酯衍生物。专利技术描述本专利技术涉及式(I)化合物 及其可药用盐，其中R1代表a)C1-3烷氧基，所述烷氧基任选被一个或多个下列基团取代i)氟，ii)基团NRcRd，其中Rc和Rd独立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，或iii)1，3-二氧杂环戊烷-2-基，b)R1代表C4-6烷氧基，所述烷氧基任选被一个或多个下列基团取代i)氟，ii)基团NRcRd，其中Rc和Rd独立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，或iii)1，3-二氧杂环戊烷-2-基，c)式苯基(CH2)pO-的基团，其中p是1、2或3，且苯基环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，d)基团R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基，或者R5代表苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，e)式(R6)3Si的基团，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基，或f)式RbO(CO)O的基团，其中Rb代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；Ra代表卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，m是0、1、2或3；R2代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素，n是0、1、2或3；R3代表a)基团X-Y-NR7R8其中X是CO或SO2，Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；且R7和R8独立地代表任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C1-6烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C3-15环烷基；任选取代的(C3-15环烷基)C1-3亚烷基，所述基团任选被1、2或3个由W代表的基团取代；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时，s是1，否则s是1或2，且苯基任选独立地被1、2或3个由W代表的基团取代；饱和5-8元杂环基，所述杂环基含有1个氮和任选1个下列原子氧、硫或另外的氮，其中该杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；基团-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4，且亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，且Het代表芳族杂环，该芳族杂环任选被1、2或3个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代，其中所述烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代；或者R7代表H，且R8如上所定义；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起代表饱和或部分不饱和5-8元杂环基，所述杂环基含有1个氮和任选1个下列原子氧、硫或另外的氮，其中该杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟或苄基取代；或b)唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或唑啉基，每一所述基团任选被1、2或3个基团Z取代；R4代表C1-6烷基，所述烷基被一个或多个下列基团取代羟基，基团NReRf，其中Re和Rf独立地代表H、任选被一个或多个羟基或一个或多个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf与它们所连接的氮一起代表4-7元饱和杂环，所述杂环任选含有氧或第二个氮，其中所述环任选被一个或多个下列基团取代羟基、氟或C1-6烷基；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W代表羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中所述杂环胺任选被C1-3烷基或羟基取代。在一组特别的式I化合物中，R3代表在上面段落a)中描述的基团。在另一组特别的式I化合物中，R1代表a)C1-3烷氧基，所述烷氧基被一个或多个下列基团取代i)氟，ii)基团NRcRd，其中Rc和Rd独立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，或iii)1，3-二氧杂环戊烷-2-基。可理解当取代基Z以大于一种基团存在时，这些取代基独立地选择并可相同或不同。对W也是同样。类似地，当m为2或3时，则Ra基团独立地选择，以使它们可相同或不同，类似地，当n为2或3时，则R2基团独立地选择，以使它们可相同或不同。术语C3-15环烷基包括单环、双环、三环和螺环系统，例如环戊基、环己基和金刚烷基。术语杂芳基指具有最多达五个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5-、6-或7-元单环或9-或10-元双环。合适的芳族杂芳基包括，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。优选呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三氮烯基，更优选吡咯基、噻吩基、咪唑基、唑基或吡啶基。合适的含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和或部分不饱和杂环基团包括，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，3-二氢-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。一组特别的式I化合物由式IA代表 其中R1是a)任选被一个或多个氟取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基团，其中p是1、2或3，并且苯基环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，c)基团R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基，或者R5代表苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊Ⅰ及其可药用盐，其中Ｒ↑［１］代表ａ）Ｃ↓［１－３］烷氧基，所述烷氧基任选被一个或多个下列基团取代：ｉ）氟，ｉｉ）基团ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］独立地代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基，或ｉｉｉ）１，３－二氧杂环戊烷－２－基，ｂ）Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［４－６］烷氧基，所述烷氧基任选被一个或多个下列基团取代：ｉ）氟，ｉｉ）基团ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］独立地代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基，或ｉｉｉ）１，３－二氧杂环戊烷－２－基，ｃ）式苯基（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ－的基团，其中ｐ是１、２或３，且苯基环任选被１、２或３个由Ｚ代表的基团取代，ｄ）基团Ｒ↑［５］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｏ或Ｒ↑［５］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ，其中Ｒ↑［５］代表任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基，或者Ｒ↑［５］代表苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被１、２或３个由Ｚ代表的基团取代，ｅ）式（Ｒ↑［６］）↓［３］Ｓｉ的基团，其中Ｒ↑［６］代表可相同或不同的Ｃ↓［１－６］烷基，或ｆ）式Ｒ↑［ｂ］Ｏ（ＣＯ）Ｏ的基团，其中Ｒ↑［ｂ］代表任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［ａ］代表卤素、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基，ｍ是０、１、２或３；Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素，ｎ是０、１、２或３；Ｒ↑［３］代表ａ）基团Ｘ－Ｙ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］其中Ｘ是ＣＯ或ＳＯ↓［２］，Ｙ不存在或代表任选被Ｃ↓［１－３］烷基取代的ＮＨ；且Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地代表：任选被１、２或３个由Ｗ代表的基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基；任选被１、２或３个由Ｗ代表的基团取代的Ｃ↓［３－１５］环烷基；任选取代的（Ｃ↓［３－１５］环烷基）Ｃ↓［１－３］亚烷基，所述基团任选被１、２或３个由Ｗ代表的基团取代；基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］（苯基）↓［ｓ］，其中ｒ是０、１、２、３或４，当ｒ是０时，ｓ是１，否则ｓ是１或２，且苯基任选独立地被１、２或３个由Ｗ代表的基团取代；饱和５－８元杂环基，所述杂环基含有１个氮和任选１个下列原子：氧、硫或另外的氮，其中该杂环基任选被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基、羟基或苄基取代；基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｈｅｔ，其中ｔ是０、１、２、３或４，且亚烷基链任选被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基取...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：程磊峰，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[]