用于治疗肺结核的吲哚衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯在制备用于治疗结核分枝杆菌（Ｍ．ｔｂ）的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物，其制备，含有所述化合物的药物组合物及其在治疗，特别是治疗肺结核中的应用。肺结核是世界上单一最大的感染性疾病杀手，其每年杀死约2百万人。世界上每秒钟就有人被TB感染，而每年约1％的世界人口重新被TB感染。总共三分之一的世界人口被TB杆菌感染，而被TB感染的5-10％的人生病或者在其生命期间有时具有传染性。现今使用的药物是40多年前发现的，而从此以后，却没有发现和开发任何新治疗药剂的主要研究成果。因此，用对抗药性及敏感性TB迅速有效的药物抵抗这种疾病，是迫切的医学需要。对TB的联合治疗包括四种药物利福平、异烟肼、pyrizinamide和乙胺丁醇，需要最少持续治疗六个月。使用多种药物有助于避免抗药性突变体的出现，而六个月的治疗则有助于防止复发。另一方面，多种药物治疗和长时间持续治疗是顺从性的主要障碍。以通过DOTS(直接观察治疗服务)实现“顺从性”为目标的控制计划表对任何治疗施加了巨大的管理负担。目前，仅有25％的TB患者可以采用DOTS。WHO估计，甚至降至4个月的治疗在世界范围内可以容许DOTS达到TB患者的50％以上，并由此在TB控制程序中具有直接的优点。在四种抗TB药物中，利福平在将治疗持续时间缩短至六个月中起着主要的作用，而在抗利福平TB的情况下，持续时间增加至18个月。目前良好地确立了利福平的RNA聚合酶抑制的机理。抗利福平的药物几乎唯一地反映rpoB基因的突变，该基因编码RNA聚合酶的β亚单位(利福平结合位点)，这表明其在体内是通过抑制RNA聚合物来起作用的。因此，RNA聚合酶是有效的药物靶子，并且可以开发RNA聚合酶抑制剂作为TB的高效药物。真核生物核RNA聚合酶(RNAP)由四个截然不同的亚单位组成β、β’、ω和α二聚物。第五个亚单位，σ因子，可逆地与RNAP结合，形成RNAP全酶，并提供启动子识别功能。在基因组中编码的σ因子的数目是可以完全不同的。结核分支杆菌(M.tuberculosis)基因组编码13个不同的假定的σ因子。通常可以看出，每一个σ因子具有其自己的特异性，从而得以抑制不同亚组基因的转录。因此，作为多亚单位酶的RNA聚合酶给了我们发现抑制剂的机会，所述抑制剂能够结合于除了活性位点以外的各种各样的位点，从而特异性地抑制原核生物酶。我们目前出乎意料地发现，某些羧酸吲哚化合物作为M.肺结核RNA聚合酶抑制剂的具有有用的特性。某些这样的化合物描述于我们公开的专利申请WO-00/46195中，用作单核细胞趋化因子蛋白-1(MCP-1)的抑制剂。MCP-1趋化因子，并且与许多炎性疾病有牵连。其中MCP-1可以起作用的其它疾病范围是动脉粥样硬化、牛皮癣、皮肤的迟发型超敏反应、炎性肠炎、多发性硬化和脑创伤。因此，按照本专利技术，提供了式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯在制备用于治疗结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(M.tb)的药物中的应用 其中X是键或CH2R1是氢或C1-10烷基或C5-10芳基或任选取代的C5-10芳基或C5-10杂芳基环；R2是羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-C(O)NHSO2R9、四唑-5-基、-(CH2)1-3-NR18R19、SO3H或式(VI)基团 其中R8选自氢、C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基。R8是基团-(CHR13)r-COOH，其中r是1-3的整数，并且每一个R13基团独立地选自氢或C1-10烷基；R9是任选取代的C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基；R10、R11和R12独立地选自氢、卤素或C1-10烷基，或者任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基；R18和R19独立地是C1-3烷基，或者R18和R19与相邻的氮原子合起来代表吗啉或哌嗪环；R3是氢、卤素或任选取代的C1-10烷基或任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10炔基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基或任选取代的C1-10烷氧基或任选取代的具有最多15个碳原子的芳烷基或任选取代的具有最多15个碳原子的芳烷基氧基或任选取代的具有最多7个碳原子的环烷基；R4是基团NO2、NHR14、NHCHR14R15、NHCOR15、NHSO2R15、NHC(X1)NHR16或NHCONHSO2R，者其中X1是O或S，R14是氢或C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基；R15是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基，并且R16是氢、任选取代的C1-10烷基或任选取代的C4-20杂芳基，R17是任选取代的C1-10烷基或任选取代的C4-20杂芳基；R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、官能团、任选取代的烃基或任选取代的杂环基。式(I)化合物是M.tb RNA聚合酶抑制剂。另外，式(I)化合物还抑制M.tb的生长。因此，这些化合物可以用于治疗肺结核疾病。在本说明书中，术语“烷基”在单独使用或用作后缀时，包括直链或支链结构。这些基团可以含有多达10个、优选多达6个而更优选多达4个碳原子。同样，术语“链烯基”和“炔基”是指含有例如2-10个、优选2-6个碳原子的不饱和直链或支链结构。环状部分例如环烷基、环链烯基和环炔基就性质上来说是类似的，但是具有至少3个碳原子，例如多达10个、多达7个或多达5个碳原子。术语烷氧基“烷氧基”包括如本领域所理解的烷基，特别是如所定义的烷基，更特别是多达6个碳原子的烷基。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。至于芳基，包括芳族碳环基例如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳族或非芳族环，例如含有4-20个，例如多达16个，或多达10个环原子，适宜地5-8个环原子，例如5、6或7环原子，在每一情况下其中至少一个是杂原子例如氧、硫或氮。这样的基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。“杂芳基”是指上面描述的具有芳族特性的基团。术语“芳烷基”是指多达20个碳原子(例如多达15或多达10个碳原子)的芳基取代的烷基，特别是苯乙基或苄基，更特别是苄基。本说明书中使用的其它用语包括“烃基”，其是指包含碳和氢原子的任何有机结构。例如，其可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环链烯基或环炔基中的任何之一。特别是，其可以是C1-10烷基，例如C1-6烷基或C1-4烷基，或者C1-10烷氧基，例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基。术语“官能团”是指反应性取代基。其可以包括给电子基团或吸电子基团。这样的基团的实例包括卤素、氰基、硝基、C(O)nR18、OR18、S(O)nR18、NR19R20、C(O)NR19R20、OC(O)NR19R20、-NR19C(O)nR18、-NR18CONR19R20、-N＝CR19R20、S(O)mNR19R20或-NR19S(O)mR18，其中R18、R19和R20独立地选自氢或任选取代的烃基，或者R19和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯在制备用于治疗结核分枝杆菌（Ｍ．ｔｂ）的药物中的应用＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ是键或ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［１］是氢或Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［５－１０］芳基或任选取代的Ｃ↓［５－１０］芳基或Ｃ↓［５－１０］杂芳基环；Ｒ↑［２］是羧基、氰基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＯＮＨＲ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、四唑－５－基、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］－ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］、ＳＯ↓［３］Ｈ或式（Ⅵ）基团＊＊＊（Ⅵ）其中Ｒ↑［８］选自氢、Ｃ↓［１－１０］烷基或任选取代的Ｃ↓［５－１０］芳基或任选取代的Ｃ↓［４－２０］杂环基，Ｒ↑［８］是基团－（ＣＨＲ↑［１３］）↓［ｒ］－ＣＯＯＨ，其中ｒ是１－３的整数，并且每一个Ｒ↑［１３］基团独立地选自氢或Ｃ↓［１－１０］烷基；Ｒ↑［９］是任选取代的Ｃ↓［１－１０］烷基或任选取代的Ｃ↓［５－１０］芳基或任选取代的Ｃ↓［４－２０］杂环基；Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地选自氢、卤素或Ｃ↓［１－１０］烷基，或者任选取代的Ｃ↓［５－１０］芳基和任选取代的Ｃ↓［４－２０］杂环基；Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］独立地是Ｃ↓［１－３］烷基，或者Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］与相邻的氮原子合起来代表吗啉或哌嗪环；Ｒ↑［３］是氢、卤素或任选取代的Ｃ↓［１－１０］烷基或任选取代的Ｃ↓［２－１０］链烯基或任选取代的Ｃ↓［２－１０］炔基或任选取代的Ｃ↓［５－１０］芳基或任选取代的Ｃ↓［４－２０］杂环基或任选取代的Ｃ↓［１－１０］烷氧基或任选取代的具有最多１５个碳原子的芳烷基或任选取代的具有最多１５个碳原子的芳烷基氧基或任选取代的具有最多７个碳原子的环烷基；Ｒ↑［４］是基团ＮＯ↓［２］、ＮＨＲ↑［１４］、ＮＨＣＨＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、ＮＨＣＯＲ↑［１５］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、ＮＨＣ（Ｘ↑［１］）ＮＨＲ↑［１６］或ＮＨＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ，者其中Ｘ↑［１］是Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［１４］是氢或Ｃ↓［１－１０］烷基或任选取代的Ｃ↓［５－１０］芳基或任选取代的Ｃ↓［４－２０］杂环基；Ｒ↑［１５］是任选取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、任选取代的Ｃ↓［５－１０］芳基或任选取代的Ｃ↓［４－２０］杂环基，并且Ｒ↑［１６］是氢、任选取代的Ｃ↓［１－１０］烷基或任选取代的Ｃ↓［４－２０］杂芳基，Ｒ↑［１７］是任选取代的Ｃ↓［１－１０］烷基或任选取代的...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V胡利卡尔，RRKR劳，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]