＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物或者其盐或溶剂化物：其中：Ａ表示任选取代的芳基或任选取代的杂环基；Ｒ↓［ａ］表示－ＣＯ－ＮＲ↓［ｓ］Ｒ↓［ｔ］，其中Ｒ↓［ｓ］和Ｒ↓［ｔ］各自独立地表示氢、烷基、取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的芳基、任选取代芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者Ｒ↓［ｓ］和Ｒ↓［ｔ］与和它们相连的氮原子一起形成杂环基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地表示氢、羟基、氨基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起表示亚甲二氧基、碳酰二氧基、碳酰二氨基；并且Ｒ↓［３］表示氢、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或者烷基磺酰基和芳基磺酰基；制备该类化合物的方法，含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物或组合物在医药中的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些新化合物，这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物和组合物在药物方面的应用。已知与骨质损失有关的疾病是由破骨细胞的过度活动造成的。还已知某些通常与巴弗洛霉素有关的化合物能用于治疗这类疾病例如公开号为WO 91/06296的国际专利申请公开了用于治疗骨疾病的一些bafilomycin大环内酯。然而，巴弗洛霉素衍生物对于人的破骨细胞不具有选择性。因此，这些化合物的使用由于其他必需v-ATP酶的广泛性阻断而伴随着无法接受的毒性。的确，至今还未获知有对人破骨细胞具有选择性的治疗。对与骨质损失有关的人类疾病的成功治疗的探索变得更为复杂，因为对治疗靶选择性抑制破骨细胞的性质有争议。Baron等(国际专利申请公开WO 93/01280)揭示破骨细胞中的一种特定的空泡腺苷三磷酸酶(V-ATP酶)被识别为潜在的治疗靶。但Baron的研究是在小鸡中进行的，Hall等(《骨骼与矿物质》(Bone and Mineral)27,159-166，(1994))在一项涉及哺乳动物的研究中得出了如下结论与鸟类的破骨细胞V-ATP酶相对照，哺乳动物的破骨细胞中的V-ATP酶与其他细胞中的V-ATP酶具有类似的药理学性质，因此不可能是一种良好的治疗靶。我们现在发现一组对哺乳动物破骨细胞具有选择性的化合物，它们通过选择性地抑制破骨细胞的骨再吸收活性起作用。因此认为这些化合物尤其可用于治疗和/或预防与骨质损失有关的疾病，例如骨质疏松和相关骨质减少的疾病、佩吉特氏病、甲状旁腺机能亢进和相关性疾病。另外认为这些化合物具有抗肿瘤活性、抗病毒活性(例如对抗塞姆利基森林病毒、疱疹性口炎、新城病、甲型和乙型流感、HIV病毒)、抗溃疡活性(例如该类化合物可用于治疗由幽门螺旋杆菌引发的慢性胃炎和消化性溃疡)、免疫抑制剂活性、抗脂血症活性、抗动脉粥样硬化活性，可用于治疗艾滋病和阿尔茨海默氏病。另一方面，还认为这些化合物可用于抑制血管生成，即在各种类型的病症(血管生成性疾病)中观察到的新血管的形成，例如类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。因此，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物或者其盐或溶剂化物 其中A表示任选取代的芳基或任选取代的杂环基；Ra表示-CO-NRsRt，其中Rs和Rt各自独立地表示氢、烷基、取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者Rs和Rt与和它们相连的氮原子一起形成杂环基；R1和R2各自独立地表示氢、羟基、氨基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基，或者R1和R2一起表示亚甲二氧基、碳酰二氧基、碳酰二氨基；和R3表示氢、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或者烷基磺酰基和芳基磺酰基。A表示的芳基实例包括苯基和萘基。A表示的杂环基的实例包括呋喃基。适宜的是R1和R2各自独立地表示卤素取代基，例如氯。R1或R2取代基的适合位置是4、5、6或7位，有益的是5或6位。R1优选是氯，尤其是5-氯，并且R2是氯，尤其是6-氯。R3适合表示氢。当Rs或Rt表示烷基或取代的烷基时，适合的烷基是C1-6烷基，例如C1、C2、C3、C4或C5烷基，有益的是乙基、丙基或丁基。当Rs或Rt表示取代的烷基时，有益的基团是2-(二烷基氨基)乙基、3-(二烷基氨基)丙基、4-(二烷基氨基)丁基、3-丙基、3-丙基、杂环基甲基、杂环基乙基或杂环基丙基。Rs适合表示任选取代的杂环基，和芳基。Rs适合表示任选取代的杂环基烷基。Rt适合表示氢。在一个有益的方案中，Rs表示任选取代的哌啶基，尤其是4-哌啶基。哌啶环的取代基包括烷基、稠合环烷基和羟烷基、多羟基烷基。哌啶基的有益取代基是烷基。当哌啶基被取代时，优选取代基与氮原子α位的一个或两个碳原子相连。取代的哌啶基的实例是1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基和2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基。当Rs表示杂环基烷基时，适合的杂环基是任选取代的具有5-8个，优选5或6个环原子的饱和单环杂环，所述环原子包括1、2或3个选自O、S或N的杂原子；例如任选取代的哌嗪基；杂环基上合适的任选取代基是任选取代的芳基，例如羟基苯基或氯苯基。形成式(Ⅰ)部分的本文中称为结构部分(b)的结构部分具有下式所示的分子结构 在一个优选的方案中，结构部分(b)表示式(c)的结构 其中Ra如式(Ⅰ)中的相关定义并且R4表示氢、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素或基团NRuRv，其中Ru和Rv各自独立地表示氢、烷基或烷基羰基。R4适合位于Ra的间位。R4适合表示氢或烷氧基，优选烷氧基。R4的一个实例是氢。R4的一个实例是甲氧基。式(Ⅰ)的特别实例是实施例2、7和8的那些化合物。本文中采用的术语“烷基”包括具有1-12个，适合的是1-6个，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基以及戊基，还包括形成其他基团，例如烷氧基或链烷酰基部分的烷基。本文采用的术语“芳基”包括苯基和萘基，尤其是苯基。芳基的适合的可任选的取代基包括至多5个取代基，适合地是至多3个取代基，它们选自烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、氰基、硝基或基团NRuRv，其中Ru和Rv各自独立地表示氢、烷基或烷基羰基。适合的芳烷基包括芳基-C1-3-烷基，例如苯乙基和苄基，尤其是苄基。取代的芳烷基优选是在芳基部分发生取代。本文采用的术语“杂环基”包括饱和的和不饱和的单或稠合的杂环基，各环具有4-11个环原子，尤其是5-8个，优选5、6或7个环原子，这些环原子包括1、2或3个选自O、S或N的杂原子。任何杂环基的适合的可任选的取代基包括本文中针对芳基提及的那些。本文中采用的术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘，适合的是氟和氯，有益的是氟。本文采用的“酰基”包括烷基羰基。式(Ⅰ)的化合物的一些碳原子是手性碳原子，因此可得到式(Ⅰ)化合物的立体异构体。本专利技术扩大到所有式(Ⅰ)化合物的立体异构体形式，包括其对映体和混合物，包括外消旋体。不同的立体异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分，或者任何给定的异构体可通过常规立体长性或非对称合成获得。适合的盐是可药用盐。适合的可药用盐包括酸加成盐和羧基的盐。适合的可药用酸加成盐包括与无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐；或者与有机酸形成的盐，例如甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸或乙酰水杨酸。适合的羧基的可药用盐包括金属盐，例如铝盐；碱金属盐，如钠盐或钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；及铵盐或取代的铵盐，例如那些与C1-6烷基胺(如三乙胺)、羟基-C1-6烷基胺(如2-羟基乙胺、二-(2-羟乙基)-胺、三-(2-羟乙基)-胺)、环烷基胺(如二环己基胺)形成的盐；或者与普鲁卡因、1,4-二苄基哌啶、N-苄基-b-苯乙胺、脱氢松香胺、N,N’-二脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺；或者与吡啶类型的碱，例如吡啶、三甲吡啶或喹啉形成的盐。式(Ⅰ)化合物的适合的溶剂化物是可药用的溶剂化物本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或者其盐或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ表示任选取代的芳基或任选取代的杂环基；Ｒ↓［ａ］表示－ＣＯ－ＮＲ↓［ｓ］Ｒ↓［ｔ］，其中Ｒ↓［ｓ］和Ｒ↓［ｔ］各自独立地表示氢、烷基、取代的烷基、任选取代的链烯基、任选 取代的芳基、任选取代芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者Ｒ↓［ｓ］和Ｒ↓［ｔ］与和它们相连的氮原子一起形成杂环基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地表示氢、羟基、氨基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的苄氧基、烷基氨基、 二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起表示亚甲二氧基、碳酰二氧基、或碳酰二氨基；和Ｒ↓［３］表示氢、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧 羰基烷基、氨基甲酰基或者烷基磺酰基和芳基磺酰基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S加格利尔蒂，GMMG纳德勒，P诺韦拉，
申请(专利权)人：NIKEM研究有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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