吲哚类衍生物治疗肿瘤的新用途制造技术

本发明专利技术涉及３－吲哚乙基（３’－甲基－２’－酮）戊酰胺和新吲哚类衍生物在治疗肿瘤上的新用途，含吲哚类衍生物的药物组合物。３－吲哚乙基（３’－甲基－２’－酮）戊酰胺（见式Ｉ）。新吲哚类衍生物（见式Ⅱ）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术概述本专利技术涉及吲哚类衍生物作为抗肿瘤药物的新用途及含吲哚类衍生物的药物组合物。背景分析癌症是引起人类死亡的主要原因之一。据世界卫生组织统计，全球每年死于癌症的病人约有五百万。而且最近几年由于我们生活环境的恶化，癌症的发病率上升，且呈现患者低龄化的趋势。可见癌症的预防和治疗十分迫切。药物治疗是癌症的主要治疗手段之一。近一个世纪以来，癌症的药物治疗取得了显著成绩，开发出了几十种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生命或提高了患者的生存质量。其中有些肿瘤的药物治疗效果非常显著，如药物治疗小儿急性白血病等。采用合理的给药方式或与其它治疗手段相结合，通常可改进药物的治疗效果。但肿瘤的药物研究和开发仍面临巨大挑战，如目前肿瘤药物种类比较单一，多数为细胞毒药物，其副作用明显，限制了这些药物疗效的发挥。另外，对多数实体瘤如肺癌、肝癌和胰腺癌等，化学药物的治疗效果常不明显。还有抗肿瘤药物的耐药性问题。上述这些问题的解决一方面要依赖于肿瘤分子生物学的深入研究，另一方面也要通过药物筛选以发现大量更多的具有抗肿瘤活性的先导化合物，从中开发出高效低毒的新型抗肿瘤药物。嗜线虫杆菌(Xenorhabdus)是一类非常特殊的微生物，来自于昆虫线虫的斯氏线属的肠道内，与线虫共生。共生菌在代谢过程中产生多种次生代谢产物，具有多种活性。据文献报道，嗜线虫杆菌产生羟基二苯乙烯，有抗菌和抗溃疡作用的苯吡喃酮衍生物。代谢产物二硫吡咯类衍生物具有抗菌和抗肿瘤活性。其中的二硫吡咯类物质(Xenomin)在体外抗结肠癌细胞HT29的IC50达0.14μg/ml。据文献报道，我们从嗜线虫杆菌分离得到的吲哚类衍生物(Nematophin)具有抗菌作用。本专利技术简述本专利技术的目的是提供一类新的抗肿瘤化合物，其具有优良的疗效和轻微的副作用。本专利技术经过广泛深入的研究，在从微生物次生代谢产物中筛选抗肿瘤的药物过程中出人意料地发现了吲哚类衍生物(Nematophin)具有明显的抗肿瘤作用。本专利技术基于上述发现得以完成。本专利技术第一个目的涉及式I的3-吲哚乙基(3’-甲基-2’-酮)戊酰胺在治疗癌症中的应用。 式I本专利技术的第二个目的涉及的式II新的吲哚类衍生物在治疗肿瘤中的应用。 式IIY为O或S。R为直链或支链烷基，或是替代的甲基或芳基族。本专利技术再一个目的涉及是含式I或式II化合物的药物组合物，该药物组合物具有抗肿瘤作用。根据本专利技术，该药物组合物中可加入有各种药用赋形剂、添加剂及载体。根据本专利技术，本专利技术的式I或式II化合物或含式I或式II化合物的药物组合物可用于各种肿瘤的治疗。根据本专利技术，本专利技术的药物组合物可按本领域已知方法配成肠道或非肠道给药的制剂，如片剂、胶囊、粒剂、注射液等。根据本专利技术，本专利技术的式I或式II化合物，来自嗜线虫杆菌(Xenorhabdus nematophilus B1)。X nematophilus B1为从线虫的肠道中分离。培养液为胰蛋白大豆培养基(TSB)，25℃。其中式II化合物可通过半合成法从中间体开始合成得到。根据本专利技术，3-吲哚乙基(3’-甲基-2’-酮)戊酰胺可从Xnematophilus B1的发酵液中提取得到，方法简述如下发酵液经预处理，用EtoAc萃取。粗提物干燥后用硅胶柱进行层析，用氯仿和甲醇二元洗脱剂洗脱。收集的组份进一步用HPLC处理，得到单一成份的吲哚类衍生物。本专利技术详细描述下面将通过3-吲哚乙基(3’-甲基-2’-酮)戊酰胺(以下简称为化合物A)提取工艺、化合物A的分离制备和结构鉴定和在体外的抗肿瘤作用来进一步阐明本专利技术。实施例1化合物A的分离提取工艺发酵液(100L)，离心(1000×g，10min，4℃)取上清(90L)，加入二倍体积的EtoAc萃取三次，每次1小时。合并粗提物，在旋转蒸发器蒸干，得黄色油状物约26g。油状物再经硅胶柱层析(硅胶为60-100目，青岛海洋化工厂分厂生产，300g硅胶上样20g)，梯度洗脱(氯仿∶甲醇为100∶1～10∶1)。结合活性测定方法，确定用第一组分(3.0g)有活性。进一步用C18柱的HPLC分析，肯定为单一成成份。实施例2化合物A的结构鉴定IR(KBr)cm-13369，2969，2874，1683，1619，1533，1458，1380，1339，1227，1168，1099，138；EIMS273(M+1，24)，272(M，24)，144(30)，143(89)，131(11)，130(100)，115(6)，103(5)，77(7)，57(8)；1H NMR(CDCl3)8.03(1H，bs)，7.05(bd，J＝2.4Hz，1H)，7.05(bd，J＝2.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.9Hz，0.6Hz，1H)，7.22(tα，J＝8.1Hz，1.2Hz，1H)，7.13(td，J＝7.9Hz，1.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，3.02(t，J＝6.9Hz，2H)，3.64(q，J＝6.8Hz，2H)，1.7(m，1H)，1.39(m，1H)，0.88(t，J7.4Hz，3H)，1.08(d，J＝6.7Hz，3H)；13CNMR(Varian Inova 600)122.3(d)，112.6(s)，118.7(d)，122.0(d)，119.6(d)，111.3(d)，127.2(s)，136.5(s)，25.5(t)，39.6(t)，202.4(s)，160.1(s)，40.4(d)，25.2(t)，11.5(q)，15.2(q)。实施例3化合物A在体外的抗肿瘤作用采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法。肿瘤细胞生长至对数生长期，接种Hela、A549、HCT15、SK-OV-3和XF498细胞于96孔板，6×104～1×106个/mL。每孔180μl，培养24小时，待细胞状态恢复，待检样品用DMSO溶解(DMSO浓度≤0.1％)，顺次10倍稀释，每孔20μl，共5个浓度，设重复孔。同时设药物对照孔(无细胞)，细胞对照孔(无药物，DMSO浓度为0.1％)，本底对照孔(无细胞和药物)。培养3天，加5mg/mL的MTT每孔50μl，5小时后吸去上清，加DMSO每孔150μl，震荡10分钟，在595nm测OD值。阳性药物为阿霉素，培养液顺次10倍稀释。无关药物为尼尔雌醇，药物最高浓度为100μg/mL。杀伤指数(CI)＝(1-受试药物OD值/生长对照OD值)×100％，再计算半效抑制浓度(IC50)。表化合物A的体外抗肿瘤活性IC50(μg/ml)Hela A549 HCT15SK-OV-3 XF498化合物A 0.12±0.01 1.83±0.02 6.16±0.52 1.45±0.12 5.90±1.17Adriamycin 0.42±0.11 1.43±0.43 3.32±1.21 10.01±2.57 6.21±2.1权利要求1下式的3-吲哚乙基(3’-甲基-2’-酮)戊酰胺在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。2下式的新吲哚类衍生物 Y为O或S。R为直链或支链烷基，或是替代的甲基或芳基族。3一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包括作为活性成份的权利要求1的3-吲哚乙基(3’-甲基-2’-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的３－吲哚乙基（３’－甲基－２’－酮）戊酰胺在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吕秋军，简恒，郭绍明，杨秀芬，温利青，杨怀文，韩玲，任建平，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所，中国农业科学院生物防治研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]