＊＊＊ 本发明专利技术涉及式Ⅰ１，５－二－Ｏ－咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是下式１，５－二－Ｏ－咖啡酰奎宁酸的制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备方法。咖啡酰奎宁酸类化合物广泛存在中草药、水果、蔬菜等植物中。它们具有抗病毒、抗肿瘤、保护肝脏等多种生物活性。我们研究发现，二咖啡酰奎宁酸类化合物，特别是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸，及其衍生物对乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病毒(HIV)具有显著的抑制作用。但目前二咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的来源还主要靠植物提取，而二咖啡酰奎宁酸在植物含量较低。另外，虽然目前也有报道1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的化学合成方法，但由该方法得到的1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的合成产率很低。因此，寻找新的制备1，5-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法是十分必要的。本专利技术的目的是提供1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备方法。本专利技术涉及式I1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法 其中R1和R2可相同或不同，代表氢，C1-6烷基、CnH2n-1CO或R1和R2合在一起表示-CH2-；R3表示氢、C1-6烷基、苄基或碱金属或碱土金属；R4和R5可相同或不同，分别为H或咖啡酰基；n为1-6的整数；该方法包括1)将式II化合物，其中R1’和R2’可相同或不同，代表CnH2n-1OCO、CnH2n-1CO或R1’和R2’合在一起表示-CO-、-CCl2-；X为卤素； 与式III化合物反应， 其中R3’代表H、C1-6烷基、苄基或碱金属或碱土金属；R4’和R5’可相同或不同，代表H、C1-6烷基或C6-10芳基或R4’和R5’与相邻的碳原子一起代表C3-7碳环如-(CH2)5-；生成式IV化合物，其中，R1’，R2’，R3’，R4’和R5’如上定义；和 2)将1)中得到式IV化合物水解。在本专利技术中所用的术语“碱金属”是指Li、Na或K。在本专利技术中所用的术语“碱土金属”是指Mg、Ca、Ba等。在本专利技术中所用术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘。术语“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基等。更具体讲，根据本专利技术1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备可通过下面所示的反应路线来制备 其中在步骤1中，式II化合物和式III化合物反应是在伴随搅拌下，在碱存在或不存在下，减压下，于温度为50-160℃，反应时间为10-60分钟下进行的。其中所用碱选自有机碱或无机碱，如BaCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3等。或式II化合物和式III化合物的反应是在伴随搅拌下，在有机溶剂中，在碱存在下，于-4℃至100℃，反应时间为1-48小时进行的，其中有机溶剂选自吡啶，三乙胺，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈等，碱选自有机碱或无机碱，如吡啶，二甲氨基吡啶，三乙胺，K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3等。在步骤2中，式IV化合物可先用稀有机酸如稀乙酸或稀无机酸如稀盐酸，随后用稀碱溶液，如NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH等，水解。根据本专利技术，优选按本专利技术方法制得下式代表的1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸(以后简称化合物A) 通过下面实施例对本专利技术进行进一步详细描述，但应理解，这些实施例并不意味着对本专利技术任何限制。实施例1.化合物A的合成将449mg 3，4-O-羰基咖啡酰氯与254mg 3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠充分研磨均匀，加入烧瓶中，在真空减压下，于油浴中先加热至100℃，然后慢慢升至140℃，加热20分钟后于真空状态下冷却至室温。反应产物加50ml 80％乙酸于沸水浴中加热30分钟，减压蒸除溶剂。残渣约800mg以硅胶柱层析分离(洗脱液为CHCl3-MeOH-H2O，90∶35∶6)，得化合物A约450mg。FAB-MSm/z609，499，355，337，193，163；EI-MSm/z354，336，180，163。1H-NMRδ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；13C-NMRδ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。实施例2.化合物A的合成将449mg 3，4-O-羰基咖啡酰氯与254mg 3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠及100mg二甲氨基吡啶(DMAP)溶于40ml DMF中，室温过夜。于反应产物中加入水和乙酸乙酯各150ml，振摇萃取。取上层并减压蒸除乙酸乙酯，残渣加50ml 80％乙酸于沸水浴中加热30分钟，减压蒸除溶剂。残渣约800mg以硅胶柱层析分离(洗脱液为CHCl3-MeOH-H2O，90∶35∶6)，得化合物A约450mg。FAB-MSm/z609，499，355，337，193，163；EI-MSm/z354，336，180，163。1H-NMRδ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；13C-NMRδ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。实施例3.化合物A的合成将559mg 3，4-O-二氯亚甲基咖啡酰氯与254mg 3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠充分研磨均匀，加入烧瓶中，在真空减压下，于油浴中先加热至100℃，然后慢慢升至140℃，加热20分钟后于真空状态下冷却至室温。反应产物加50ml 80％乙酸于沸水浴中加热30分钟，减压蒸除溶剂。残渣约800mg以硅胶柱层析分离(洗脱液为CHCl3-MeOH-H2O，90∶35∶6)，得化合物A约450mg。FAB-MSm/z609，499，355，337，193，163；EI-MSm/z354，336，180，163。1H-NMRδ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；13C-NMRδ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ１，５－二－Ｏ－咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同或不同，表示氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ－１］ＣＯ－或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］合在一起表示－ＣＨ↓［２］－等； Ｒ↓［３］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、苄基或碱金属及碱土金属（如：Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ）等； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可相同或不同，分别为Ｈ或咖啡酰基， ｎ为１－６的整数； 该方法包括： １）将式Ⅱ化合物，其中Ｒ↓［１］’和Ｒ↓［２］’可相同或不同， ＊＊＊ Ⅱ 代表Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ－１］ＯＣＯ，Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ－１］ＣＯ或Ｒ↓［１］’和Ｒ↓［２］’合在一起代表－ＣＯ－，－ＣＣｌ↓［２］；Ｘ为卤素；与式Ⅲ化合物反应，其中Ｒ↓［３］’代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、苄基或碱金属或 ＊＊＊ Ⅲ 碱土金属Ｒ↓［４］’和Ｒ↓［５］’可相同或不同，代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［６－１０］芳基或Ｒ↓［４］’和Ｒ↓［５］’与相邻的碳原子一起代表Ｃ↓［３－７］碳环，生成式Ⅳ化合物，其中Ｒ↓［１］’，Ｒ↓［２］’，Ｒ↓［３］’， ＊＊＊ Ⅳ Ｒ↓［４］’和Ｒ↓［５］’如上定义；和 ２）将１）中得到的式Ⅳ化合物进行水解。...
【技术特征摘要】
1.式I1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法 其中R1和R2可以相同或不同，表示氢、C1-6烷基、CnH2n-1CO-或R1和R2合在一起表示-CH2-；R3表示H、C1-6烷基、苄基或碱金属及碱土金属；R4和R5可相同或不同，分别为H或咖啡酰基，n为1-6的整数；该方法包括1)将式II化合物，其中R1’和R2’可相同或不同， 代表CnH2n-1OCO，CnH2n-1CO或R1’和R2’合在一起代表-CO-，-CCl2；X为卤素；与式III化合物反应，其中R3’代表H、C1-6烷基、苄基或碱金属或 碱土金属R4’和R5’可相同或不同，代表H、C1-6烷基或C6-10芳基或R4’和R5’与相邻的碳原子一起代表C3-7碳环，生成式IV化合物，其中R1’，R2’，R3’， R4’和R5’如上定义；和2)将1)中得到的式IV化合物进行水解。2.根据权利要求1的方法，其中步骤1)中反应是在搅拌下，在碱存在或不存在及减压下，于温度50-160℃及反应时间10-60分钟下进行的。3.根据权利要求2的方法，其中反应是在有碱存在下进行的，碱选自BaCO3，K2CO3，Na2CO3，KHCO3或NHCO3。4.根据权利要求1的方法，其中步骤1)反应是在有机溶剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：董俊兴，金文涛，许天林，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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