用于治疗骨质疏松症的吲哚衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物或其盐或溶剂化物 （Ⅰ） ＊＊＊ 其中， 或者（ｉ）Ｒ↓［ａ］代表基团Ｒ↓［５］，Ｒ↓［５］是氢、烷基或任意取代的芳基；并且Ｒ↓［ｂ］代表式（ａ）部分 （ａ） ＊＊＊ 其中，Ｘ代表羟基或烷氧基，而后者中的烷基可以是取代或未取代的，或者Ｘ代表ＮＲ↓［ｓ］Ｒ↓［ｔ］，其中Ｒ↓［ｓ］和Ｒ↓［ｔ］各自独立地代表氢、烷基、取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基，或者Ｒ↓［ｓ］和Ｒ↓［ｔ］一起形成杂环基；Ｒ↓［１］代表烷基或取代或未取代的芳基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地代表氢、烷基、芳基或取代的芳基； 或者（ｉｉ）Ｒ↓［ａ］代表上述式（ａ）部分；而Ｒ↓［ｂ］代表上述的Ｒ↓［５］； Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立地代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的芳氧基，任意取代的苄氧基、烷基氨基和二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基，或者Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］一起形成亚甲二氧基、羰二氧基或羰二氨基； Ｒ↓［８］代表氢、羟基、烷酰基、烷基、氨基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨甲酰基或氨基磺酰基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗骨质疏松症的吲哚衍生物本专利技术涉及某些新类型化合物、有关制备这些化合物的方法、包括这些化合物在内的药物组合物及这些化合物和药物组合物在医学中的用途。人们意外地发现，某些吲哚类衍生物显示了可通过抑制成骨细胞H+-ATP酶而减少骨吸收，因此，具有治疗和/或预防骨质疏松症及有关的骨质稀少疾病的潜在应用价值。这些化合物同样具有抗肿瘤活性、抗病毒活性(例如，抗Semliki Forest、抗疱疹性口腔炎、抗新域病(此为鸡的病毒性肺炎及脑脊髓炎)、抗流感A和B、抗爱滋病毒)、抗溃疡活性(例如，可治疗由Helicobacter pylori引起的慢性胃炎和消化道溃疡)、免疫抑制活性、抗血脂和抗动脉粥样硬化的活性。因而，可用于治疗爱滋病和早老性痴呆症。此外，这些化合物同样可能用于抑制血管生成，即在诸如风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤等各种病理条件下(血管原性疾病)观察到的新血管形成。因此，此专利技术提供了结构式(I)的化合物：或其盐或溶剂化物。其中或者：(i)Ra代表基团R5，后者代表氢、烷基或任意取代的芳基。Rb代表结构式(a)部分：其中，X代表羟基或烷氧基，烷氧基中的烷基可以是取代的或未取代-->的，或者X也可代表基团NRsRt其中的Rs和Rt各自独立地代表氢、烷基、取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基，或者Rs和Rt共同形成杂环基；R1代表烷基或取代或未取代的芳基；R2、R3和R4可各自独立地代表氢、烷基、芳基或取代的芳基。或者(ii)Ra代表上述结构式(a)部分，而Rb代表上述的R5；R6和R7可各自代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的芳氧基、任意取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基，或者，R6和R7一起构成亚甲二氧基、羰基二氧基、羰基二氨基；R8代表氢、羟基、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨甲酰基或氨基磺酰基。一种优选的情况是Ra代表基团R5，后者是氢、烷基或任意取代的芳基；Rb代表结构式(a)部分。另一种情况是Ra代表上述的结构式(a)部分，而Rb代表上述的R5。一种情况是R1代表烷基或取代或未取代的苯基。比较合适的是R1代表1-4个碳原子的烷基，例如甲基或乙基。优选的是R1代表甲基。一种情况是R2、R3和R4各自独立地代表氢、烷基或苯基。R2的实例包括氢和甲基。较合适的是R2代表氢。R3的实例包括氢和乙基。较合适的是R3代表氢。R4的实例包括氢、丙基和苯基。较合适的是R4代表氢。一种情况是R5是氢、烷基或取代的苯基，或较合适的是未取代的苯基。R5的实例包括氢、乙基和4-甲氧基苯基。较合适的是R5为氢。一种情况是，R6和R7各自独立地代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的苯氧基、任意取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、-->三氟甲基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、或者，R6和R7共同构成亚甲二氧基、羰基二氧基或羰基二氨基。较合适的是R6和R7各自代表烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基和烷基。当R6或R7代表烷氧基时，该烷氧基含1-6个碳原子较优。例如，甲氧基。当R6或R7代表卤素时，氟或氯较佳。当R6或R7代表烷基时，较合适的是含1-6个碳原子的烷基，如丁基。R6或R7在环上合适的取代位置是4、5、6或7位。较好的是5或6位。当R6或R7都不是氢时，有利的二取代的位置是5和6位。R6和R7代表氢、卤素、三氟甲基和烷氧基时较好。一种情况是R6是氢，R6或R7代表氢、烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基和烷基。另一种情况是R6和R7各自选自氢、卤素和烷氧基。实例中包括有R6是卤素，R7是卤素；R6是卤素，R7是烷基；R6是烷氧基，R7是烷氧基。优选的情况是R6是卤素，特别是5-卤代，R7为卤素，尤其是6-卤代。最优选的是R6是氯，特别是5-Cl；R7是氯，尤其是6-Cl。R8的实例包括氢、甲基和叔丁氧基羰甲基。R8为氢时较好。当X代表烷氧基时，优选的是其烷基无取代的。较好是X代表上述的基团NRsRt。一种情况是Rs和Rt各自独立地代表氢、烷基、取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基。另一种情况是Rs和Rt一起构成杂环基。当Rs或Rt代表烷基或取代烷基时，合适的烷基为C1-6烷基，例如C1、C2、C3、C4和C5烷基，较好的是乙基、丙基或丁基。-->当Rs或Rt代表取代的烷基时，较好的是2-(二烷基氨基)-乙基、3-(二烷基氨基)-丙基或4-(二烷基氨基)丁基；杂环甲基、杂环乙基或杂环丙基。当Rs或Rt代表烯基或取代烯基时，合适的烯基为C2-6链烯基，如C5烯基。当Rs或Rt代表芳基或取代芳基时，合适的芳基是苯基。Rt为氢时较好。合适的杂环基包括饱和的单环杂环基，不饱和的单环杂环基、稠杂环基。稠杂环基中包括螺环类的杂环基。合适的不饱和的单环杂环包括5-、6-或7-元环。合适的五元不饱和单环杂环基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、噻唑基和异噻唑基；或者是它们的部分饱和的衍生物，如4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基、1H-咪唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基。合适的六元不饱和单环杂环基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、1，2-或1，3-或1，4-噁嗪基、1，2-或1，3-或1，4-噻嗪基和吡喃基，或者是其部分饱和的衍生物，如1，2-或1，3-或1，4-二氢噁嗪基、1，4-二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢吡嗪基或二氢嘧啶基。合适的七元不饱和的单环杂环基是氮杂基、氧杂基、二氮杂基、硫氮杂基、氧氮杂基或它们的部分饱和衍生物。合适的饱和单(环)杂环基包括5-，6-或7-元环。合适的五元饱和的单杂环基是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基和四氢呋喃基。合适的六元饱和的单杂环基是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1，3-二氧杂环己基、四氢1，4-噻嗪基、吗啉基和吗啉代。合适的7元饱和单杂环基是六亚甲基亚胺基(hexamethyleniminyl)、氧杂庚环基和硫杂庚环基。合适的稠杂环基包括稠合饱和杂环、稠合不饱和杂环和与不饱和杂环稠合的饱和环。-->合适的具有稠合饱和杂环的基团是奎宁环基、8-氮杂-双环-[3.2.1]-辛基、9-氮杂-双环-[3.3.1]-壬基、1-氮杂-双环-[3.3.3]-十一烷基、1，9-二氮杂-双环-[3.3.1]-壬基和1，5-二氮杂-双环-[3.3.1]-壬基。合适的具有稠合不饱和杂环的基团是吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1，2，5-噻二唑并[3，4-b]吡啶基、异噁唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[4，5-b]嘧啶基、7H-嘌呤-2-基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基和β-咔啉基。合适的具有与不饱和环稠合的饱和环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其盐或溶剂化物其中，或者(i)Ra代表基团R5，R5是氢、烷基或任意取代的芳基；并且Rb代表式(a)部分(a)其中，X代表羟基或烷氧基，而后者中的烷基可以是取代或未取代的，或者X代表NRsRt，其中Rs和Rt各自独立地代表氢、烷基、取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基，或者Rs和Rt一起形成杂环基；R1代表烷基或取代或未取代的芳基；R2、R3和R4各自独立地代表氢、烷基、芳基或取代的芳基；或者(ii)Ra代表上述式(a)部分；而Rb代表上述的R5；R6和R7各自独立地代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的芳氧基，任意取代的苄氧基、烷基氨基和二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基，或者R6和R7一起形成亚甲二氧基、羰二氧基或羰二氨基；R8代表氢、羟基、烷酰基、烷基、氨基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨甲酰基或氨基磺酰基。2.权利要求1的化合物，其中Ra代表R5而Rb代表式(a)部分。3.权利要求1或2的化合物，其中R1代表烷基或取代或未取代的苯基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2、R3和R4各自独立地代表氢、烷基或苯基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R6和R7各自独立地代表氢、羟基、氨基、烷氧基、任意取代的苯氧基、任意取代的苄氧基、烷基氨基，二烷基氨基、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、或R6和R7一起形成亚甲二氧基、羰基二氧基或羰基二氨基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R8是氢、甲基或叔丁氧羰甲基。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X代表NRsRt。8.权利要求7的化合物，其中Rs和Rt各自独立地代表氢，烷基，取代的烷基，任意取代的烯基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基或任意取代的杂环烷基，或者Rs和Rt一起形成杂环基。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，Rt是氢。10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，Rs或Rt代表下述式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)部分：其中，A代表烷基、A1是烷基、Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地代表氢、烷基或芳基；Ru和Rv的定义同上。11.权利要求1的化合物，它们选自本发明所公开的实施例的化合物；或其盐或其溶剂化物。12.制备式(I)化合物或其盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·法里那，S·加利尔迪，C·帕里尼，M·皮扎，G·M·M·G·拿德勒尔，M·J·M·莫尔瓦恩，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆股份公司，
类型：发明
国别省市：