杂环稠合的类吗啡衍生物及其应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物是选择性的δ型类鸦片激动剂和拮抗剂，可以用来作为止痛剂和治疗一般的神经病症。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
杂环稠合的类吗啡衍生物本专利技术涉及新的类吗啡化合物，它们的制备方法及其在医药中的应用。现已完全确定并由文献资料证实了至少存在三类类鸦片受体(μ、δ和κ)，而且在包括人在内的很多物种的中枢和外周神经系统中都存在所有这三种受体[Lord.J.A.H等，自然杂志(Nature)，1977，267，495]。所有这三种类鸦片受体亚型的激活都能在动物模型中引起抗伤害感受。特别是，关于肽的δ激动剂的研究已经表明，δ受体的激活在啮齿动物和灵长类中产生抗伤害感受，并能诱发人的临床痛觉缺失[D.E.Moulin等，疼痛杂志(Pain)，1985，23，213]。有证据表明，与μ型和κ型通常造成的副作用相比，δ激动剂的这种倾向较小[Galligan等，药理学与实验治疗杂志(J.Pharm.Exp.Ther)1984，229，641]。美国专利5,223,507和5,225,417(G.D.Searle&Co.)公开了据称为δ型类鸦片激动剂的双环稠合的类吗啡化合物可作为止痛药用于治疗。WO94/07896(Toray工业公司)公开了可作为免疫抑制剂、抗过敏剂和消炎药使用的吲哚稠合的类吗啡化合物。我们现已发现一类新的取代的单杂环稠合的类吗啡衍生物，它们是有力的和选择性的δ型类鸦片激动剂和拮抗剂，因此可以有以下可能的治疗用途：止痛剂，防止器官移植和植皮中排异现象的免疫抑制剂，抗过敏剂和消炎剂，脑细胞保护剂，治疗嗜用麻醉毒品和酗酒、胃炎，腹泻、心血管和呼吸道疾病、咳嗽、精神病和癫痫的药剂，以及一般来说，用于治疗通常可以用δ型类鸦片受体的激动剂和拮抗剂治疗的病理症状。根据本专利技术，提供了一种式(I)化合物或其溶剂化物或盐：-->其中R1是氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-5链烯基、芳基、芳烷基或呋喃-2或呋喃-3基烷基，或是(CH2)mCOR，其中m为1-5，R代表羟基、C1-5烷氧基、OC3-6链烯基或烷芳基，或者R1是基团A-B，其中A代表C1-10亚烷基、B代表取代或未取代的芳基或杂芳基；R2是氢、羟基或C1-5烷氧基(优选甲氧基)，卤素，硝基，NR8R9，SR8，其中R8和R9可以相同或不同，各自代表氢、C1-6烷基、COR1(优选乙酰基)；R3是氢、羟基、C1-5烷氧基(优选甲氧基)，卤素，SR8，最好是氢、硝基、NHR10、NR10R11、NHCOR10、NHSO2R10，其中R10和R11可以相同或不同，各自为氢或C1-6烷基，优选甲基；R4和R5可以相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C1-5烷氧基(优选甲氧基)，或者R4与R5一起可以形成一个氧基(-o-)；R6是化学式如下的基团：其中R3的意义同上，苯环中最多可有三个R3，或者R6是基团C(Z)R12，其中Z是氧或硫，R12是C1-18烷基、C1-18烷氧基或NR13R14，其中的R13和R14可以相同或不同，它们是氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基、芳烷基或任选取代的杂环，或者R13和R14可以一起形成一个C3-6烷基环，该环可以被一个氧或氮原子间断；R7是氢、C1-18烷基、C2-18链烯基，或者是化学式如下的基团：其中R3的意义同上；n是0或1；当n＝0时，则X和Y独立地是NH、氧、硫或CH、或者R6或R7取代的碳原子；当n＝1时，则X和Y都是N，或者N和CH或一个R6或R7取代的-->碳原子。当R1是芳基时，优选是苯基；当它是芳烷基时，优选是苯基C1-6烷基。R1的实例是甲基、乙基、丙基、烯丙基和环丙基甲基。R2的实例是氢和羟基。R3的实例是氢、羟基和甲氧基。R4和R5的实例是氢、羟基、甲氧基，或者一起构成一个氧基。R6的实例是COO-异丙基、CON(C2H5)2、CONH-异丙基、CON(异丙基)2、CONHCH2Ph、CON(-CH2-)4、CON(-C2H4OC2H4-)、CON(异丁基)2和CONH(CH2)3N(C2H5)2。R7的一个实例是甲基。一组优选的式(1)化合物是其中n＝0，X是NH，Y是CH或一个R6或R7取代的碳原子，其中R6是基团-C(Z)R12，R12是C1-6烷基、C1-4烷氧基或NR13R14，其中的R13和R14定义如上，Z是氧；R7是甲基。特别优选的式(I)化合物是其中的R6是CON(C2H5)2和CON(异丙基)2的化合物。式(1)化合物或其盐或溶剂化物最好是可药用的或基本上纯的形式。可药用的形式特别是指药学上可接受的纯度水平，不考虑诸如稀释剂和载体等通常的药物添加剂，并且不包括在正常剂量水平上被认为有毒性的物质。基本上纯的形式一般含有至少50％(不考虑通常的药物添加剂)、优选75％、更优选90％、最好是95％的式(I)化合物或其盐或溶剂化物。一种优选的可药用形式是结晶形式，包括以这种形式在药物组合物中。在盐和溶剂化物的情形，附加的离子部分和溶剂部分必须也是无毒的。式(I)化合物的可药用盐的实例包括与常用的药用酸形成的酸加成盐，例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、甲酸、水扬酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、丁二酸、苯甲酸、抗坏血酸和甲磺酸。式(I)化合物可以以多种立体异构形式存在，本专利技术扩大到所有这些异构形式以及它们的混合物，包括外消旋物。式(I)化合物或其盐或溶剂化物可以用以下通用反应方案中说明-->的方法或其变型来制备，使用容易得到的起始物、试剂和常规的合成步骤。如果想要的是本专利技术化合物的特定的对映异构体，则可以由起始物的所要的对映异构体开始合成，而且反应进行中不涉及外消旋过程，或者可以通过手性合成制备，或者通过与一种手性辅助剂的衍生作用，将所形成的非对映的混合物分离并裂解掉辅助基团，从而得到所要的纯对映异构体。或者是，在分子中含有一种碱性官能基(如氧基)或酸性官能基(如羧基)时，可以与合适的旋光性酸或碱形成非对映异构的盐，然后利用分级结晶将非对映异构的盐拆解，随即回收纯的对映体。其中的n＝0、X＝NH、Y是R7取代的碳原子的化合物(I)，可以如方案1中所述，在作为溶剂的CH3COOH中有Zn和CH3COONa存在下由式(II)的酮和式(III)的腙出发得到[杂环化合物化学(俄)(Khimiya Geterot Soed.)1972，342]得到：                     方案1其中的n＝0、X＝NH、Y是R6取代的碳原子的化合物(I)可以按方案2中所述，通过式(IV)的卤代酮与式(V)的酮在NH4OH存在下环化得到(加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)1970，48，1689)：                      方案2其中的n＝0、X＝氧、Y是R7取代的碳原子的化合物(I)，可以-->如方案3中所述，通过式(II)的酮与式(VI)的α-卤代酮(优选α-氯酮)在碱存在下成环来得到[有机化学杂志(J.Org.Chem).，1984，49，2317]：                          方案3其中的n＝0、X＝氧、Y是R6取代的碳原子的化合物(I)可以如方案4中所述，通过溴酮(IV)和酮(V)在碱(优选乙醇钠)存在下于乙醇中环化得到(化学会志，Perkin汇刊本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是氢、直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－６］环烷基烷基、Ｃ↓［３－５］链烯基、芳基、芳烷基或呋喃－２或呋喃－３基烷基，或者（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＲ ，其中ｍ为１－５、Ｒ代表羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、ＯＣ↓［３－６］链烯基或烷芳基，或者Ｒ↓［１］是基团Ａ－Ｂ，其中Ａ代表Ｃ↓［１－１０］亚烷基，Ｂ代表取代或未取代的烷基或杂芳基；Ｒ↓［２］是氢、羟基或Ｃ↓［１－５］烷氧基、卤素、硝基、 ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、ＳＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］可以相同或不同，各自为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或ＣＯＲ↓［１］，其中Ｒ↓［１］定义如上；Ｒ↓［３］是氢、羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、卤素、ＳＲ↓［８］、硝基、ＮＨＲ↓［１０］ 、ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、ＮＨＣＯＲ↓［１０］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］可以相同或不同，各自为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以相同或不同，各自独立地为氢、羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧 基，或者可以一起构成一个氧基（－Ｏ－）；Ｒ↓［６］是以下基团：＊＊＊其中Ｒ↓［３］的定义如上、在苯环中最多有３个Ｒ↓［３］基团，或者Ｒ↓［６］是基团Ｃ（Ｚ）Ｒ↓［１２］，其中Ｚ是氧或硫，Ｒ↓［１２］是Ｃ↓［１－１８］烷基、Ｃ↓［ １－１８］烷氧基或ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］，其中的Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］可以相同或不同，它们是氢、直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－６］环烷基烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、芳基、芳烷基或一个任选取代的杂环，或者Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］可以一起形成一个Ｃ↓［３－６］烷基环，它可以被一个氧或氮原子间断；Ｒ↓［７］是氢、Ｃ↓［１－１８］烷基、Ｃ↓［２－１８］链烯基，或是以下基团：＊＊＊其中Ｒ↓［３］的定义如上；ｎ是０或１；当ｎ＝ ０时，则Ｘ和Ｙ各自独立地为ＮＨ、氧、硫或ＣＨ，或者一个Ｒ↓［６］或Ｒ↓［７］取代的碳原子；当ｎ＝１时，则Ｘ和Ｙ都是Ｎ，或者Ｎ和ＣＨ或一个Ｒ↓［６］或Ｒ↓［７］取代的碳原子。...

【技术特征摘要】
IT 1994-7-14 MI94A0014631.式(I)化合物或其盐：其中R1是氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-5链烯基、芳基、芳烷基或呋喃-2或呋喃-3基烷基，或者(CH2)mCOR，其中m为1-5、R代表羟基、C1-5烷氧基、OC3-6链烯基或烷芳基，或者R1是基团A-B，其中A代表C1-10亚烷基，B代表取代或未取代的烷基或杂芳基；R2是氢、羟基或C1-5烷氧基、卤素、硝基、NR8R9、SR8，其中R8和R9可以相同或不同，各自为氢、C1-6烷基或COR1，其中R1定义如上；R3是氢、羟基、C1-5烷氧基、卤素、SR8、硝基、NHR10、NR10R11、NHCOR10、NHSO2R10，其中R10和R11可以相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；R4和R5可以相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C1-5烷氧基，或者可以一起构成一个氧基(-o-)；R6是以下基团：其中R3的定义如上、在苯环中最多有3个R3基团，或者R6是基团C(Z)R12，其中Z是氧或硫，R12是C1-18烷基、C1-18烷氧基或NR13R14，其中的R13和R14可以相同或不同，它们是氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基、芳烷基或一个任选取代的杂环，或者R13和R14可以一起形成一个C3-6烷基环，它可以被一个氧或氮原子间断；R7是氢、C1-18烷基、C2-18链烯基，或是以下基团：其中R3的定义如上；n是0或1；当n＝0时，则X和Y各自独立地为NH、氧、硫或CH，或者一个R6或R7取代的碳原子；当n＝1时，则X和Y都是N，或者N和CH或一个R6或R7取代的碳原子。2.权利要求1的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基、烯丙基或环丙基甲基。3.权利要求1或2的化合物，其中R2是氢或羟基。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是氢，羟基或甲氧基。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4和R5各为氢、羟基、甲氧基，或者它们一起形成一个氧基。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R6是COO-异丙基、CON(C2H5)2、CONH-异丙基、CON(异丙基)2、CONHCH2Ph、CON(-CH2-)4、CON(-C2H4OC2H4-)、CON(异丁基)2或CONH(CH2)3N(C2H5)2。7.权利要求1的化合物，其中n＝0，X为NH，Y为CH或一个R6或R7取代的碳原子，其中R6是基团-C(Z)-R12，其中的R12是C1-6烷基、C1-4烷氧基或NR13R14，其中R13和R14的定义同权利要求1，Z是氧，R7是甲基。8.一种化合物，选自：[8R-(4bS*，8α，8aβ，12bβ)]-11-二乙氨基羰基-7，10-二甲基-5，6，7，8，12，12b-六氢-4，8-亚甲基苯并呋喃并[3，2-e]吡咯并[2，3-g]异喹啉-1，8a(9H)二醇盐酸盐；[8R-(4bS*，8α，8aβ，12bβ)]-11-二乙氨基羰基-10-甲基-7-(2-丙烯基)-5，6，7，8，12，12b-六氢-4，8-亚甲基苯并呋喃并[3，2-e]吡咯并[2，3-g]异喹啉-1，8a(9H)-二醇盐酸盐；[8R-(4bS*，8α，8aβ，12bβ)]-7-环丙基甲基-11-二乙氨基羰基-10-甲基-5，6，7，8，12，12b-六氢-4，8-亚甲基苯并呋喃并[3，2-e]吡咯并[2，3-g]异喹啉-1，8a(9H)二醇盐酸盐；[8R-(4bS*，8α，8aβ，12bβ)]-11-二乙氨基羰基-10-二甲基-7-丙基-5，6，7，8，12，12b-六氢-4，8-亚甲基苯并呋喃并[3，2-e]吡咯并[2，3-g]异喹啉-1，8a(9H)-二醇盐酸盐；[8R-(4bS*，8α，8aβ，12bβ)]-11-二异丙基氨基羰基-7，10-二甲基-5，6，7，8，12，12b-六氢-4，8-亚甲基苯并呋喃并[3，2-e]吡咯并[2，3-g]异喹啉-1，8a(9H)-二醇盐酸盐；[8R-(4bS*，8α，8aβ，12bβ)]-11-苄氨基羰基-7，10-二甲基-5，6，7，8，12，12b-六氢-4，8-亚甲基苯并呋喃并[3，2-e]吡咯并[2，3-g]异喹啉-1，8a(9H)-二醇盐酸盐；...

【专利技术属性】
技术研发人员：G唐尼奥，S龙佐尼，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]