【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及带有侧链的三尖杉烷(cephalotaxane)衍生物的制备方法。术语“三尖杉烷”是指具有下式基本骨架的化合物或其盐 其中p等于1或2(可以是通过单键或氧原子相连的两个相同或不同的单元)，它可含有各种氧合取代基(脂族或芳族醚、游离的或酯化的醇、取代的或游离的烯醇和/或酚、桥连的醚，在这类化合物上更经常地带有天然状态存在的任何取代基)。三尖杉酯碱是生物碱，在抗癌化疗，尤其在对现有疗法具有多药抗性的某些血性肉瘤疗法中，它们特别有意义。基于新的与蛋白合成有关的作用机理的三尖杉酯碱的选择性是该系列化合物在抗癌治疗中的一大优点。某些文献汇编似乎详尽地综述了所有有关三尖杉烷的知识，这些汇编按年代排列有[C.R Smith,Jr,R.G.Powell和K.L.Mikolajczack,Cancer Treat.Rep.,Vol.60,1157(1976)；C.R.Smith,Jr,L.Kenneth,K.L.Mikolajczack和R.G.Powell在“基于天然产物抗癌剂模型(Anticancer Agent Based on Natural ProductMo...
【技术保护点】
一种下式的带侧链的三尖杉烷和／或其盐的制备方法 Ω－ＣＯ－Ｏ－ＣＴＸ 其中 Ω是表示链末端部分的基团，－ＣＯ－与三尖杉烷相连的酯基的羰基； Ω－ＣＯ－基是相应于： －下式的取代的杂环烷： ＊＊＊ 其中ｎ是０－８的数， Ｚ是氧、氮或硫杂原子； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］独立地是 氢；饱和的、不饱和的、芳族的、线性的或分支的和／或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］可以被包括在一个环中；带有一个前述基团的氧醚； ...
【技术特征摘要】
FR 1998-3-20 98/034921．一种下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐的制备方法Ω-CO-O-CTX其中Ω是表示链末端部分的基团，-CO-与三尖杉烷相连的酯基的羰基；Ω-CO-基是相应于-下式的取代的杂环烷 其中n是0-8的数，Z是氧、氮或硫杂原子；R5、R6和R8独立地是氢；饱和的、不饱和的、芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子；R6和R8可以被包括在一个环中；带有一个前述基团的氧醚；-或下式的线性链烯 其中m是1-8的数；R5、R6和R8定义如上，-下式的基团 其中n、R5、R6和R8定义如上；Z和Q2独立地是氧、氮或硫杂原子；Q1是碳、硅或磷原子；R9和R10独立地是氢、烷氧基、烃基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子，可以是饱和的、不饱和的或芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基；R9和/或R10可以不存在或者一起构成一个杂原子或与Q1构成一个多价键，R9和R11可以不存在或者在带有它们的两个碳原子之间构成一个多价键；并且R11是氢、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基羰基；其中-O-CTX是下式的三尖杉碱残基或其盐 其中p等于1或2；上述的两个基团-Ω和-CTX通过酯键-CO-O-结合所述方法包括下列反应-通式Ω-CO-OH的羧酸或其盐；-或通式Ω-CO-A的活化形式的酸或其盐，其中Ω-CO具有下式结构 其中n、Z、R5、R6和R8定义如上；其中Ω-CO具有下式结构 m是1-8的数，Z、R5、R6和R8定义如上；其中Ω-CO具有下式的结构 其中n、Z、Q1、Q2、R5、R6、R8、R9、R10和R11定义如上；A表示-下式的环形酸酐 其中n、R6和R8定义如上；所述反应通过用下列物质甲基化如此形成的伯羧基完成-带有游离羟基的式H-O-CTX的三尖杉烷或其盐，其中CTX定义如上；-式M-O-CTX的金属醇盐，其中CTX定义如上并且M是一种金属；-其羟基是活化形式的式Y-O-CTX，其中-O-CTX定义如上并且Y是一种通过Y-和-O-CTX之间的裂解可使氧原子上产生负电荷或通过Y-O-和-CTX之间的裂解产生碳阳离子的离去基团；可存在有一种或多种反应添加剂以形成所述带侧链的三尖杉烷和/或其盐。2．根据权利要求1的方法，其中Z是氧原子并且三尖杉烷H-O-CTX是下式的三尖杉碱或其盐 其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或醇盐。3．根据权利要求2的方法，其中所述三尖杉烷H-O-CTX是三尖杉碱或其盐，其中R1是羟基，R2是甲氧基，R3和R4是氢。4．根据权利要求1-3任一项的方法，其中R5是氢。5．根据权利要求1-3任一项的方法，其中R5是-CH2-CO-O-Me。6．根据权利要求1-5任一项的方法，其中n=1-4,R6和R8是甲基。7．根据权利要求1-5任一项的方法，其中n=1或2,R6是苯基并且是R8氢。8．根据权利要求1的方法，其中R5是-CH2-CO-O-Me，所述三尖杉烷是权利要求3的形成者，n=0,Z是氮原子并且R8是氢。9．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是Ω-CO-O-基，其中Ω如权利要求1所定义。10．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是卤原子。11．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是能够在Ω-CO-A的羰基和取代基A之间产生裂解得到Ω-CO+和A-的化合物Ω-CO-A的基团。12．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是选自下列取代基的基团式MeOCOO-的甲氧甲酰氧基，式CF3COO-的三氟乙酰氧基，式RSO3-的烷基磺酰氧基，式(RO)2PO-的膦氧基，式ROP(Cl)O-的卤代膦氧基，式R3SiO-的三烷基甲硅烷氧基，下式的氯化二甲基甲脒 或下式的酰氧基-溴化吡啶鎓 式中R是烷基。13．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是2,4,6-三氯苯甲酰氧基。14．根据权利要求13的方法，其中A是2,4,6-三氯苯甲酰氧基的式Ω-CO-A的试剂是如下获得的在一种或多种O-酰化添加剂的存在下，将如权利要求1定义的酸Ω-CO-OH与2,4,6-三氯苯甲酰氯接触。15．根据权利要求1-8任一项的方法，其中基团A是相应于下式的基团16．根据权利要求15的方法，其中式Ω-CO-A的试剂是如下获得的在一种强碱的存在下，将如权利要求1定义的酸Ω-CO-OH与羰基二咪唑接触。17．根据权利要求16的方法，其中的强碱是醇盐。18．根据前述权利要求的方法，其中的偶联添加剂是取代的碳二亚胺和/或一种碱性添加剂，例如叔胺。19．根据权利要求18的方法，其中取代的碳二亚胺选自环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的盐酸盐。20．根据前述任一项权利要求的方法，其中相应于式M-O-CTX的三尖杉碱醇盐可通过将式H-O-CTX的三尖杉碱与金属本身、氨基化物或金属氢化物或烷基金属反应获得，其中M和CTX如权利要求1所定义。21．根据权利要求1-20任一项的方法，其中M是碱金属，例如锂、钾或钠。22．相应于下式的三尖杉碱醇锂23．相应于下式的三尖杉碱醇钠24．相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐 其中n是0-8的数；Z是氧、氮或硫原子；R5、R6和R8独立地是氢；饱和的、不饱和的、芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子；带有一个前述基团的氧醚；CTX如权利要求1-3任一项的定义；其中Z是氧，并且符合下列条件的化合物除外1)n=2或3，同时R6=R8=甲基并且R5=OMe或羟基，2)n=2，同时R6=R8=甲基并且R5=OMe或羟基，3)n=3，同时R6是羟基，当R8=甲基时，R5是-CH2CO2CH3。25．相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐 其中m、R5、R6和R8如权利要求1的定义，CTX如权利要求1-3任一项所定义；其中m=2,R5CH2CO2CH3,R6=R8=甲基并且CTX如权利要求3所定义的化合物除外。26．根据权利要求25的三尖杉烷，其中R5是-CH2-CO-O-CH3基。27．相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐 其中n、Z、Q1、Q2、R5、R6、R8、R9、R10和R11如权利要求1所定义，并且CTX如权利要求1-3任一项所定义。28．根据权利要求27的三尖杉烷，其中Q2是氧原子。29．根据权利要求28的三尖杉烷，其中Z是氮原子。30．根据权利要求29的三尖杉烷，其中n=0。31．相应于下式的带侧链的三尖杉烷32．相应于下式的带侧链的三尖杉烷33．相应于下式的带侧链的三尖杉烷34．根据权利要求1-21任一项的方法，其中-当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链以下式表示时 其中n、R5、R6、R8、CTX和Z如权利要求1所定义；在水性或非水性溶媒中，用一种试剂和/或一种质子或非质子亲电基团E将所述链开环得到下式的中间体化合物 其中n、CTX、R5、R6和R8定义如上，E是氢或者是暂时或最终结合的亲电基团；可用有意加入的或溶媒中可能存在的试剂或亲核基团Z’攻击前述的中间体化合物，并且-当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链以下式表示时， 其中n、R5、R6、R8、R9、R10和R11如权利要求1所定义，并且Z’是杂原子；所述侧链在可能有活化和/或开环添加剂存在下通过水解或谨慎地进行溶剂解开环；-提供了一种下式的带开环侧链的三尖杉烷 其中n、CTX、R5、R6和R8如权利要求1所定义；Z’是-卤素或者带有氢或如权利要求1定义的基团R11的杂原子；-氢，烃基，所述烃基不带或带有一个或多个杂原子，它们是饱和的、不饱和的或芳族的、线性的或分支的和/或环状的，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环烷基。35．根据权利要求34的方法，其中当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链用下式表示时 其中n、R8、R6、R5、CTX和Z如权利要求1所定义，在卤代溶剂，优选二氯甲烷中通过用氢溴酸的乙酸溶液处理使所述侧链开环，然后就地水解而无需分离中间体，得到下式的带侧链的三尖杉烷 其中n、CTX、R5、R6和R8如权利要求1所定义。36．根据权利要求1-21和权利要求34任一项的方法，其中的酸是相应于下式的酸Ω-CO-OH其中Ω基团定义如权利要求1所述；所述分子式相当于含式(+)-Ω-CO-OH化合物和式(-)-Ω-CO-OH的化合物的外消旋混合物，(+)-Ω-CO-OH表示其右旋对映体，而(-)-Ω-CO-OH表示其左旋对映体，它们可如下得到a)通过将所述外消旋混合物或其下式的活化形式，后者如权利要求1所定义Ω-CO-A所述外消旋化合物或所述活化形式分别生成-相应于式(Ω-CO-O)-的阴离子；-或相应于式(-CO)+的阳离子；与对映体纯形式的手性物质接触，以Δ*符号表示的所述“拆分试剂”可形成-通过共价键合的稳定结合；-或者通过氢键或疏水相互作用的容易逆转的不稳定结合；-或者通过静电相互作用的中等不稳定结合；得到Ω-CO-O-Δ*和Ω-CO-Δ*的非对映异构体混合物；b)然后通过物理方法分离两种非对映异构体或两种复合物或者更广义地物理和/或化学性质不同的两种新物质的混合物；c)然后通过再生并最终分离通式Ω*-CO-OH的各种对映体，其中Ω*表示相应于如上定义的式(+)-Ω-CO-OH和(-)-Ω-CO-OH的一种或另一种对映体纯形式中相同手性基团的通用符号。37．根据权利要求36的方法，其中Ω-CO-是相应于下式的基团 其中n、Z、R6、R8和R5如权利要求1所定义。38．根据权利要求36的方法，其中Ω-CO-是相应于下式的基团 其中m、Z、R6、R8和R5如权利要求1所定义。39．根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：JP罗宾，J罗宾，S卡夫里奥，L查维阿特，S查邦尼尔，R达尔，G杜加迪恩，F弗尼尔，C吉莱特，L吉洛迪尔，L默维莱克，S波托特，S罗奥德，
申请(专利权)人：斯特进制药公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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