本发明专利技术涉及稠合杂环衍生物及使用方法。选择的化合物有效地用于预防或治疗疾病例如HGF介导的疾病。本发明专利技术包括用于预防和治疗涉及癌症等的疾病和其它疾病或病况的新的化合物、类似物、前药及其可药用盐，药物组合物和方法。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法以及用于上述方法的中间体。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2008年10月14日，申请号为200880128069.5，专利技术名称为“稠合杂环衍生物及使用方法”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术属于药物领域，并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物、用途和方法。专利技术背景蛋白激酶代表了一大家族在对细胞功能保持控制的各种细胞过程的调控中起关键作用的蛋白质。所述激酶的部分列表包括ab1、Akt、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制所述激酶已变为重要的治疗目标。肝细胞生长因子受体(“c-Met”)是在各种癌中被证明是过度表达的唯一受体酪氨酸激酶。c-Met，在其自然形式上，通常包括190-kDa异源二聚体(二硫化物连接的50-kDaα-链和145-kDaβ-链)跨膜酪氨酸激酶蛋白质(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6379-6383(1987))。c-Met主要是在内皮细胞中表达的，而c-Met的刺激导致散射、血管生成、增殖和转移(参见Cytokine and Growth Factor Reviews，13：41-59(2002))。c-Met的配体是肝细胞生长因子(也称作分散因子、HGF和SF)。HGF是由中胚层起源的细胞分泌的异源二聚体蛋白(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990))。对于HGF通过与c-Met(肝细胞生长因子-分散因子(HGF-SF))和c-Met受体的相互作用，已经描述了各种生物活性，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，67-79(1993)。HGF/SF的生物学作用可以部分依赖于目标细胞。HGF诱导上皮细胞中的生物学活性谱，包括有丝分裂发生，刺激细胞运动性和促进基质侵入(Biochem.Biophys.Res.Comm.，122：1450-1459(1984)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88：415-419(1991))。其刺激癌细胞的运动性和入侵，前者与转移所必需的细胞游走有牵连。HGF也可以当作“分散因子”，一种促进上皮和血管内皮细胞的分离的活性(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990)；EMBO J.，10：2867-2878(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：649-653(1993))。因此，HGF被认为在肿瘤的入侵中是很重要的(Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor(HGF-SF)and the C-Met Receptor，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，131-165(1993))。HGF和c-Met在各种实体瘤中是以异常高的水平表达的。已经在肝、乳房、胰腺、肺、肾、膀胱、卵巢、脑、前列腺、胆囊和骨髓瘤肿瘤以及很多其他肿瘤中观察到高水平的HGF和/或c-Met。已经在小鼠中使用用HGF/c-Met转化的细胞系对HGF/c-Met在转移中的作用进行了研究(J.Mol.Med.，74：505-513(1996))。c-Met致癌基因的过度表达被认为在源自滤泡上皮的甲状腺肿瘤的发病机理和进展中起作用(Oncogene，7：2549-2553(1992))。HGF是形态发生素(Development，110：1271-1284(1990)；Cell，66：697-711(1991))和有效的血管源性因子(J.Cell Biol.，119：629-641(1992))。近来对抑制血管生成与抑制或逆转肿瘤发展之间的关系的工作成果在癌症的治疗中显示出大有前途(Nature，390：404-407(1997))，尤其是与单一抑制剂的作用相比使用多种血管生成抑制剂。血管生成可以由HGF以及血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激。血管生成-从现有脉管系统中萌发新血管的过程，和动脉发生-小导管向大导管的改建，两者都是成人组织中血管生长的生理学上重要的方面。血管生长的这些过程对于像组织修复、伤口愈合、局部缺血的修复和月经循环之类的有益过程来说是必需的。其对于病理性状态的发展例如瘤形成、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、某些形式的黄斑变性和某些炎性病理学的生长来说也是必需的。在这些情况下抑制血管生长已经在临床前的动物模型中表现出了有益的作用。例如，通过阻断血管内皮生长因子或其受体来抑制血管生成，已经产生肿瘤生长的抑制和视网膜病的抑制。同样，类风湿关节炎中的病理性血管翳组织的发展涉及血管生成，并且可以通过抑制血管生成来阻断。刺激血管生长的能力对于治疗局部缺血诱发的病患例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、外周血管疾病和中风具有潜在效用。局部缺血组织中的新导管的萌发和/或小导管的扩张，阻止局部缺血组织的死亡并诱导组织修复。某些疾病已知与失控的血管生成有关，例如眼睛新血管形成，例如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，老年黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)，或其它慢性炎性病症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和瘤形成疾病，例如所谓的实体瘤和液体肿瘤(例如白血病)。疟疾和有关的病毒性疾病的治疗也可以由HGF和cMet来介导。在非肿瘤疾病例如高血压、心肌梗塞和类风湿性关节炎中也已观察到提高水平的HGF和c-Met。已经观察到，HGF的水平在患有肝衰竭患者的血浆(Gohda等人.，上文)中和在试验诱导的肝损伤的动物的血浆(Hepatol.，13：734-750(1991))或血清(J.Biochem.，109：8-13(1991))中是增加的。HGF还被证明是某些细胞类型的有丝分裂原，所述细胞类型包括黑素细胞、肾小管细胞、角化细胞、某些内皮细胞和上皮源细胞(Biochem.Biophys.Res.Commun.，176：45-51(1991)；Biochem.Biophys.Res.Commun.，174：831-838(1991)；Biochem.，30：9768-9780(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：415-419(1991))。已经假定HGF和c-Met原癌基因在小神经胶质细胞对CNS损害的反应中起作用(Oncogene，8：219-222(1993本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式IJ的化合物或其盐a是键或不存在；U5是C或N；Z是O、S(O)v或NR5；Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、NO2、CN、NR5R5a、OR4、C(＝O)R4、C(＝O)OR4；C(＝O)NR5R5a、N(R5)C(＝O)NR5R5a、OC(＝O)NR5R5a、S(O)vR4、S(O)2NR5R5a、N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；R2是(i)环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，R2a和R2b在每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基；R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；R5和R5a在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；R10和R10d在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、(亚烷基)mOR4、(亚烷基)mS(O)vR4、(亚烷基)mNR5R5a、(亚烷基)mC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)R4、(亚烷基)mC(＝O)OR4、(亚烷基)mOC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)OR4、(亚烷基)mC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)R4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)R4、(亚烷基)mOC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mOC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mSO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)SO2R4、(亚烷基)mN(R5)SO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)OR4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)OR4或(亚烷基)mN(R5)SO2R4；其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可进一步独立地被一个或多个下列基团取代：(亚烷基)mOR4、(亚烷基)mS(O)vR4、(亚烷基)mNR5R5a、(亚烷基)mC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)R4、(亚烷基)mC(＝O)OR4、(亚烷基)mOC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)OR4、‑(亚烷基)mC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)R4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)R4、(亚烷基)mOC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mOC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mSO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)SO2R4、(亚烷基)mN(R5)SO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)OR4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)OR4或(亚烷基)mN(R5)SO2R4；m是0或1；n是0、1或2；n+是0、1、2或3；q是0或1；v是0、1或2。...
【技术特征摘要】
2008.01.15 US 12/0091231.具有下式IJ的化合物或其盐a是键或不存在；U5是C或N；Z是O、S(O)v或NR5；Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、NO2、CN、NR5R5a、OR4、C(＝O)R4、C(＝O)OR4；C(＝O)NR5R5a、N(R5)C(＝O)NR5R5a、OC(＝O)NR5R5a、S(O)vR4、S(O)2NR5R5a、N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；R2是(i)环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，R2a和R2b在每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基；R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；R5和R5a在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；R10和R10d在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、(亚烷基)mOR4、(亚烷基)mS(O)vR4、(亚烷基)mNR5R5a、(亚烷基)mC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)R4、(亚烷基)mC(＝O)OR4、(亚烷基)mOC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)OR4、(亚烷基)mC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)R4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)R4、(亚烷基)mOC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mOC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mSO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)SO2R4、(亚烷基)mN(R5)SO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)OR4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)OR4或(亚烷基)mN(R5)SO2R4；其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可...
【专利技术属性】
技术研发人员：BK阿尔布雷希特，D鲍尔，S贝伦，CM博德，S布克，A贝奇奥，D肖克特，E德亚米科，J阿尔芒格，平井圣子，RW亨加特，T金，RT路易斯，刘龙斌，J罗曼，MH诺尔曼，M波塔什曼，AC西蒙，S斯普林格，M斯特克，习宁，K杨，EA彼得森，K罗梅洛，KW科普兰，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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