描述了选择性制备用于制备烷基、取代芳基或取代杂芳基磺化或酰化的酰胺的手性２Ｓ－氨基醇的方法。该方法包括二氮烯－１，２－二甲酸二叔丁酯和（４Ｓ）－４－苄基－３－［（Ｓ）－三氟甲基－烷基取代的烷酰基］－１，３－噁唑烷－２－酮反应得到１－（１Ｓ，２Ｓ）－（［（４Ｓ）－４－苄基－２－氧代－１，３－噁唑烷－３－基］－羰基）－三氟甲基－烷基取代的烷基）肼－１，２－二羧酸二叔丁酯。接着还原该二羧酸酯得到１－（１Ｓ，２Ｓ）－［三氟甲基－烷基取代的烷酰基］肼－１－（羟甲基）－１，２－二羧酸二叔丁酯。用酸将所得产物脱保护得到（２Ｓ，３Ｓ）－三氟－肼基－甲基烷－１－醇的酸加成盐。在合适的金属催化剂存在下氢化所述（２Ｓ，３Ｓ）－三氟－肼基－甲基烷－１－醇的酸加成盐得到氨基醇：ＨＣｌ（２Ｓ，３Ｓ）－２－氨基－三氟－甲基烷－１－醇。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明制备手性纯氨基醇中间体、其衍生物及其用途
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆(失忆)最普遍的形式。在大脑中AD的主要病理损害由β淀粉状蛋白以斑的形式细胞外沉淀、血管病和聚集的高磷酸化的τ蛋白在细胞内的神经原纤维缠结组成。最近，有证据表明大脑内β淀粉状蛋白(beta amyloid)水平的提高不仅先于τ病理学而且与认知下降有关。为进一步提出AD中β淀粉状蛋白的成因，最近研究表明聚集的β淀粉状蛋白对细胞培养基中的神经元是有毒的，对记忆也有有害影响。这表明对于治疗AD而言降低β淀粉状蛋白水平是可行的治疗策略。 β淀粉状蛋白主要由39-42个氨基酸肽组成，由名为淀粉样前体蛋白(APP)的较大前体蛋白通过β蛋白酶和γ分泌酶的连续作用产生。尽管很少出现，但是早期AD发作病例归因于APP中的基因突变，这导致过量产生总β淀粉状蛋白或者其更易于聚集的42个氨基酸的同种型。此外，患Down氏综合征的人有含有APP编码基因的额外染色体，因此其具有提高的β淀粉状蛋白水平并在生命的后期总是发展成AD。 制备用作β淀粉状蛋白抑制剂的取代的杂芳基磺酰胺的方法已被描述。这些方法包括构建酰化的Evans噁唑烷酮手性助剂，随后将其转化成相应的烯醇化物，用三异丙基苯磺酰叠氮化物(trisyl azide)亲电氨化得到所需的关键中间体(J.Am.Chem.Soc.1096881-6883(1987))。然后，使所述叠氮化物中间体水解成α-叠氮酸并还原为手性纯α-氨基酸，它能够转化成相应的N-磺酰基2-氨基醇。然而，这种方法使用了试剂，特别是三异丙基苯磺酰叠氮化物，不适用于大规模生产。 需要的是制备有效降低β淀粉状蛋白产生的化合物的改良方法。 专利技术概述 一方面，本专利技术提供了制备有两个手性中心的1S，2S-氨基醇的方法，其可用于制备大量的目标化合物。本专利技术的方法避免了不能用于扩大生产的试剂，不用色谱法就能够制备目标化合物，得到极好的手性纯度、化学纯度和稳定性。 本专利技术进一步提供了在手性2S-氨基醇中立体选择引入S-氮以制备具有1S，2S构型的目标化合物的方法。 本专利技术的其他方面和优点将在后面专利技术详述中揭示。 专利技术详述 本专利技术提供了从经过含烷基、取代芳基或者取代杂芳基的残基磺酰化或酰化的氨基醇，制备含有至少一个手性中心的1S，2S氨基醇或其盐的方法，。 具有两个手性中心的氨基醇、其盐和衍生物及中间体都可以依照本专利技术制备。 典型地，2S-氨基醇的特征在于式 在上式中，合适地，n为0-约10；R1和R2独立地选自低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、CF3、环烷基、取代环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧苯基、CH(低级烷基)苯基、或者CH(OH)-4-SCH3-苯基；而R’选自H、低级烷基、取代低级烷基、低级链烯基、CF3、杂环、取代杂环、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、环烷基和取代环烷基、其他的合适基团之一。在一个实施方案中，取代低级烷基为氟烷基。这些化合物可以容易地转化成所需化合物，其包括但不限于相应的醛、肟、药学上可接受的盐、氢氧化物及其药物前体。然而，通过本专利技术的方法制备的化合物不限于上式。 本文所用术语“手性纯”是指用手性高效液相色谱(HPLC)检测时以大约100％S-(或者R)对映异构体形式存在的化合物。尽管本文提供的很多实施例举例说明了S-对映体的形成，但是如果助剂改变，本专利技术则可以得到R对映体。检测手性纯的其他方法包括传统的分析方法(包括比旋光法)和传统的化学方法。但是，用于检测手性纯的技术不是对本专利技术的限定。 本文所用术语“药学上有用的”是指无论是作为治疗剂、免疫刺激剂或抑制剂、辅药或者疫苗制剂都具有所需生物效应的化合物。同样地，适用于非药学应用的多种化合物可以通过本专利技术的方法制备，例如诊断剂、标记剂及其它。然而，其他的药学上有用的化合物可以通过这个方法制备。 本专利技术制备的化合物和它们转化成的任意目标化合物可以以从药学上或生理学上可接受的酸或碱中得到的盐的形式应用。其他盐包括与碱金属或碱土金属形成的盐，例如钠(例如氢氧化钠)、钾(例如氢氧化钾)、钙或镁。 这些盐和用本专利技术方法制备的其他化合物可以以酯、氨基甲酸盐和其他传统“药物前体”形式存在，当以这样的形式给药时，它们在活体内转化为活性部分。在一个理想的实施方案中，所述药物前体是酯。参见例如，B.Testa和J.Caldwell，“药物前提的重访作为配体设计补充的“特别”方法(Prodrugs RevisitedThe“Ad Hoc”Approachas a Complement to Ligand Design)”，Medicinal Research Reviews，16(3)233-241，编辑，John Wiley & Sons(1996)。 本文所用术语“烷基”是指具有1-10个碳原子、优选1-8个碳原子、最优选1-6个碳原子的直链和支链饱和脂肪族烃基，；本文所用术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和脂肪族烃基； 术语“取代的烷基”正如描述的具有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代芳基、取代杂环、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。假如连接后构成稳定的化学部分，那么这些取代基可以连接到烷基、链烯基或链炔基的任意碳原子上。 本文所用氟烷基是由1-3个氟原子取代的取代烷基。本文所用三氟甲基，也就是CF3是指具有一个碳原子的氟烷基，该碳原子是连接点。 本文所用术语“芳基”是指可以是单环或者是稠合或连接在一起的多个芳环的碳环芳族体系；同样指稠合或连接的环的至少一部分形成共轭芳族体系的碳环芳族体系。上述芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基和二氢化茚基。 术语“取代芳基”是指正如以上定义的具有1-4个取代基的芳基，所述取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。 术语“取代苄基”是指具有在苯环上取代的1-5个取代基的苄基(Bn)基团，所述取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。 本文所用术语“杂环”描述为稳定的4-到7-元单环或者稳定的多环杂环，其为饱和、部分不饱和，或者不饱和的，由碳原子和1-4个杂原子组成，杂原子选自N、O和S原子。N原子和S原子可以是氧化的。所述杂环也包括任一种多环，其中上述定义的杂环中任一种稠合到芳环上。杂环可以连接到任意杂原子或碳原子上，前提是得到的结构是化学稳定的。这种杂环基包括例如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮杂 基、吡咯烷基，咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、氧化硫代吗啉(thiamorpholinyl sulfoxide)、异喹啉基和四氢噻喃。 本文所用术语“取代杂环”描述具本文档来自技高网...
【技术保护点】
选择性制备手性氨基醇的方法，所述手性氨基醇用于制备被含有烷基、取代芳基或取代杂芳基的残基磺化或酰化的胺，所述方法包含如下步骤： （ａ）使偶氮二甲酸二叔丁酯与衍自（４Ｓ）－４－苄基－３－［（Ｓ）－三氟甲基－烷基取代的烷酰基］－１，３－噁 唑烷－２－酮的阴离子反应，以得到１－（１Ｓ，２Ｓ）－（［（４Ｓ）－４－苄基－２－氧代－１，３－噁唑烷－３－基］－羰基｝－三氟甲基－烷基取代的烷基）肼－１，２－二甲酸二叔丁酯； （ｂ）还原（ａ）中的１－（１Ｓ，２Ｓ）－（１－｛［（４Ｓ） －４－苄基－２－氧代－１，３－噁唑烷－３－基］－羰基｝－三氟甲基－烷基取代的烷基）肼－１，２－二甲酸二叔丁酯，以得到１－（１Ｓ，２Ｓ）－［三氟甲基－烷基取代的烷基］肼－１－（羟甲基）－１，２－二甲酸二叔丁酯； （ｃ）用酸将（ｂ）中的产 物脱保护得到（２Ｓ，３Ｓ）－三氟－肼基－甲基烷－１－醇的酸加成盐；和 （ｄ）在合适的金属催化剂存在下氢化（２Ｓ，３Ｓ）－三氟－２－肼基－甲基烷－１－醇的酸加成盐，以得到氨基醇：ＨＣｌ（２Ｓ，３Ｓ）－２－氨基－三氟－甲基烷－１－醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AWY陈，G希尔，J塞尔斯特德特，P拉维恩德拉纳思，R努雷尔丁，TJ卡吉亚诺，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。