一种手性氨基吡喃酮类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种手性氨基吡喃酮类化合物的合成方法，以及该反应的中间产物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型，所述合成反应式为：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体而言，涉及一种手性氨基吡喃酮类化合物的合成方法。
技术介绍
默沙东公司开发的降糖新药omarigliptin(化合物A)是一种新型的、超长效DPP-4抑制剂，用于治疗II型糖尿病。omarigliptin每周口服一次，在首个III期临床(双盲、非劣性III期研究,日本2型糖尿病患者)中，疗效媲美其自身热销的每日一次口服糖尿病药物Januvia(捷诺维，sitagliptin，西他列汀)。与安慰剂相比，omarigliptin显著降低了糖化血红蛋白(HbA1c)水平，同时具有与每日一次50mg剂量(日本的标准起始剂量)Januvia同等的疗效和耐受性。每周一次的服药可产生持续的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。手性氨基吡喃酮类化合物N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃(化合物2)是omarigliptin合成的关键中间体，由于omarigliptin仍处在临床研究阶段，其相应的合成研究相应很少，只有默沙东公司开发的两个专利方法。对其中间体的合成方法研究也很少。化合物2合成的方法主要有如下两种报道：方法一(CN102272136)：方法1是文献报道最早的该中间体的合成方法，通过2,5-二氟苯甲醛在碱的存在下与硝基甲烷反应得到硝基乙烷类化合物之后将其氧化成酮，再与1,1二碘甲烷乙烯反应得到硝基取代的二氢吡喃类化合物经过两次还原之后，中间体氧化制备目标产物N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃(化合物2)。这个方法由于需要进行硅胶柱层析以及手性柱拆分两次色谱纯化，收率非常低，成本高，没有工业化的价值。方法二(CN103987388)：该方法采用二苯甲酮保护的甘氨酸乙酯为起始物料制备混旋的炔丙基甘氨酸的衍生物，再将其制备成相应的Weinreb酰胺，再与2,5-二氟苯基溴化镁反应得到混旋的中间体(N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氨基戊-4-炔)，再对所得到的酮进行不对称催化还原制备目标产物N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃(化合物2)。该法采用不对称诱导还原的方式构建两个手性中心，避免使用昂贵的手性柱拆分的方法，极大地降低了成本，反应操作也更简单。但是由于采用了二苯甲酮保护的甘氨酸乙酯为起始物料，该路线的步骤较长，提高了成本，也相应地需要更多的设备人员。
技术实现思路
本专利技术首先涉及一种化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型。本专利技术还涉及一种N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：其中，X为卤素，金属选自镁、锂等，金属有机物选自有机镁试剂、有机锂试剂等；优选地，X为氟、氯、溴或碘，金属有机物选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂。本专利技术还涉及以上反应式中所述的化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型的合成方法，其反应式如下：步骤(1)N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸、甲氧基甲基氨盐酸盐(11.8g,0.12mol)加入到二氯甲烷(200mL)中，室温搅拌30分钟后，加入三乙胺(41g,0.4mol)、HATU(42.0g，0.12mol)，混合物继续室温搅拌3小时；100mL水加入到上述反应液中，混合溶液继续搅拌0.5小时，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液减压除去有机溶剂得到N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺；步骤(2)以N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺为底物合成N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型；所述步骤(2)的合成路线为：路线A：镁屑(2.5g，0.104mol)加入到1000mL反应器中，加入少量无水四氢呋喃(约10mL)，加入少量碘。取2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，取少量2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液缓慢加到装有镁屑的反应器中，适当将该反应器加热直到反应引发后将其余的2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液滴入反应器中；等到反应器中的镁屑全部消失后，反应液继续搅拌0.5小时。然后将反应混合物冷却至-10℃以下。化合物3(23.0g,0.09mol)的二氯甲烷溶液(150mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下。滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；所得反应液降温至0℃，另取300mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液移除溶剂得化合物4粗品(28.1g)。粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得化合物4纯品；或路线B：二氯甲烷(150mL)加入到反应器中，冷却至-20℃,然后缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M,55mL,0.11mol)，然后加入2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，将其缓慢加入到上述二氯甲烷溶液中，在该温度下搅拌2小时后，另加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M,11mL,0.22mol)，所得混合溶液继续搅拌1小时；化合物3(28.2g,0.11mol)的二氯甲烷溶液(100mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下。滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液移除溶剂得化合物4粗品(29.5g)。粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得化合物4纯品；或路线C：无水四氢呋喃(150mL)加入到反应器中，然后加入2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)，冷却至-78℃,然后缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(2M,55mL,0.11mol)，在该温度下搅拌2小时后，化合物3(28.2g,0.11mol)的二氯甲烷溶液(100mL)缓慢加入到上述反应液中，反应体系温度保持低于-20℃。滴加完毕后，反应液缓慢升温至室温搅拌8小时；所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种S构形的化合物N‑Boc‑1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代‑2‑S‑氨基戊‑4炔的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：其中，X为卤素，金属选自镁、锂，金属有机物选自有机镁试剂、有机锂试剂；优选地，X为氟、氯、溴或碘，金属有机物选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂。

【技术特征摘要】
1.一种S构形的化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：其中，X为卤素，金属选自镁、锂，金属有机物选自有机镁试剂、有机锂试剂；优选地，X为氟、氯、溴或碘，金属有机物选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂。2.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)为将N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸、甲氧基甲基氨盐酸盐(11.8g,0.12mol)加入到二氯甲烷(200mL)中，室温搅拌30分钟后，加入三乙胺(41g,0.4mol)、HATU(42.0g，0.12mol)，混合物继续室温搅拌3小时；100mL水加入到上述反应液中，混合溶液继续搅拌0.5小时，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液减压除去有机溶剂得到N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺；步骤(2)以N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺为底物合成N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的合成方法为：路线A：镁屑(2.5g，0.104mol)加入到1000mL反应器中，加入少量无水四氢呋喃(约10mL)，加入少量碘，取2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，取少量2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液缓慢加到装有镁屑的反应器中，适当将该反应器加热直到反应引发后将其余的2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液滴入反应器中；等到反应器中的镁屑全部消失后，反应液继续搅拌0.5小时，然后将反应混合物冷却至-10℃以下，N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺(23.0g,0.09mol)的二氯甲烷溶液(150mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下，滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；所得反应液降温至0℃，另取300mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃，所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液移除溶剂得N-Boc-1-(2,5-二氟苯
\t基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型粗品(28.1g)，粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型纯品；或路线B：二氯甲烷(150mL)加入到反应器中，冷却至-20℃,然后缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M,55mL,0.11mol)，然后加入2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，将其缓慢加入到上述二氯甲烷溶液中，在该温度下搅拌2小时后，另加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M,11mL,0.22mol)，所得混合溶液继续搅拌1小时；N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺(28.2g,0.11mol)的二氯甲烷溶液(100mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下，滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃，所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150mL，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液移除溶剂得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型粗品(29.5g)，粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型纯品；或路线C：无水四氢呋喃(150mL)加入到反应器中，然后加入2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)，冷却至-78℃,然后缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(2M,55mL,0.11mol)，在该温度下搅拌2小时后，N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺(28.2g,0.11mol)的二氯甲烷溶液(100mL)缓慢加入到上述反应液中，反应体系温度保持低于-20℃，滴加完毕后，反应液缓慢升温至室温搅拌8小时；所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃，所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液移除溶剂得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型粗品(27.3g)，粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型纯品。4.一种N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：其中，X为卤素，金属选自镁、锂，金属有机物选自有机镁试剂、有机锂试剂；优选地，X为氟、氯、溴或碘，金属有机物选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，反应步骤如下：步骤(1)N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸、甲氧基甲基氨盐酸盐(11.8g,0.12mol)加入到二氯甲烷(200mL)中，室温搅拌30分钟后，加入三乙胺(41g,0.4mol)、HATU(42.0g，0.12mol)，混合物继续室温搅拌3小时；100mL水加入到上述反应液中，混合溶液继续搅拌0.5小时，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液减压除去有机溶剂得到N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺；步骤(2)以N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺为底物合成N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型，所述步骤(2)的合成路线是：路线A：镁屑(2.5g，0.104mol)加入到1000mL反应器中，加入少量无水四氢呋喃(约10mL)，加入少量碘，取2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，取少量2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液缓慢加到装有镁屑的反应器中，适当将该反应器加热直到反应引发后将其余的2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液滴入反应器中；等到反应器中的镁屑全部消失后，反应液继续搅拌小时，然后将反应混合物冷却至-10℃以下，N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺(23.0g,0.09mol)的二氯甲烷溶液(150mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下，滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；所得反应液降温至0℃，另取300mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃，所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液移除溶剂得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型粗品(28.1g)，粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型纯品；或路线B：二氯甲烷(150mL)加入到反应器中，冷却至-20℃,然后缓慢加入异丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞孟，宓鹏程，陶安进，马亚平，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44