一种左旋手性胺基化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了动态动力学拆分制备一种左旋手性胺基化合物S‑1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺的方法。具体是以萨利麝香为原料，与盐酸羟胺反应成肟，肟再经催化剂催化还原得1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺；所得胺再进行动态动力学拆分即可得S‑萨利麝香的酰基化合物，酰基化合物水解后，即可得S‑1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺。本发明专利技术具备操作简单、产品收率好、拆分产品光学纯度高等特点。

Method for preparing levo chiral amine compound

The invention discloses a preparation dynamic kinetic resolution with chiral amino compound S 1 (6 Ding Ji 1,1 two methyl tert 2,3 two 1H indene 4 hydrogen base) ethylamine method. In particular to Sally musk as raw material, oximation reaction with hydroxylamine hydrochloride, oxime by catalytic reduction of 1 (6 tert butyl 1,1 methyl 2,3 two two hydrogen 1H 4 indene radicals) ethylamine; then the acyl amine compounds the dynamic kinetic resolution can get S Sally musk, acyl compounds can be obtained after hydrolysis, S 1 (6 tert butyl 1,1 methyl 2,3 two two hydrogen 1H 4 indene radicals) ethylamine. The invention has the advantages of simple operation, high product yield and high optical purity.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种光学纯手性胺化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种左旋手性胺S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺的制备的方法。
技术介绍
萨利麝香作为一种手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何制备萨利麝香及拆分鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备萨利麝香的衍生物S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种以萨利麝香为原料，制备左旋手性胺基化合物S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺的制备方法。为了实现该目标，具体操作如下：1）以甲醇为溶剂，萨利麝香为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟；2）步骤1）所得酮肟为原料，在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺，胺可以用酸中和、碱游离的方法依次处理进行纯化；3）在高压反应釜内，将步骤2）所得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺溶解到甲苯中，再按1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺与酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺质量分数2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂，升温至35-60℃反应12-14小时，即可将1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺完全转化为S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；4）将步骤3）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经水解、碱处理等操作，可得S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺；最终产品纯度>99%，产品ee值可达99%以上。步骤2）中所用还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P；步骤3）中所用酰基供体为(+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步骤3）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶（PPL）；步骤3）中所述的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。本专利技术以萨利麝香为原料，成功制备了左旋手性胺基化合物S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺。并且本专利技术具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。具体实施方式实施例11）1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟的合成三口烧瓶内，加入500ml甲醇作为溶剂，加入122g原料萨利麝香、39g盐酸羟胺，常温搅拌的条件下分批滴加浓度为40%的氢氧化钠溶液至体系PH值为弱碱性，加完后继续搅拌反应3小时，点板检测原料萨利麝香点消失时，停止反应；搅拌条件下，往体系中加入2000ml的水，有大量白色固体析出；抽滤，所得滤饼再用水清洗至中性后，烘干备用，此步得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟128.33g，收率为99.1%。2）1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟的还原氨化高压釜内，加入900ml无水甲醇为作溶剂，1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟128.33g作为原料，20g催化剂SN-6000P，密封高压釜、置换出釜的空气，通入氨气12g，再通入并保持氢气压力至3.5MPa进行反应，等体系不再吸收氢气时，停止反应；过滤、浓缩得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺粗品；将粗品先与盐酸反应成盐，并用乙酸乙酯洗去杂质，再用氢氧化钠游离纯化后的1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺盐酸盐，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺纯品116.90g，此步收率96.3%。3）1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺的动态动力学拆分高压釜中，加入13g1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺纯品，20g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入2.0g催化剂SN-6000P，1.0g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.5MPa，并升温至45℃进行反应；反应14个小时后，停止反应，检测1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺完全消失，转化为S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得含S-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物的粗品。4）S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺的制备将步骤3）所得粗品用二甲苯重结晶得S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺乙酰基化合物完全水解成S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取3次，合并有机相，干燥、浓缩后得S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺12.18g，收率为93.7%，且HPLC检测其ee值为99.4%。实施例21）1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟的合成三口烧瓶内，加入1500ml甲醇作为溶剂，加入244g原料环己基苯基甲酮、100g盐酸羟胺，常温搅拌的条件下分批滴加浓度为40%的氢氧化钠溶液至体系PH值为弱碱性，加完后继续搅拌反应3小时，点板检测原料环己基苯基甲酮点消失时，停止反应；搅拌条件下，往体系中加入6000ml的水，有大量白色固体析出；抽滤，所得滤饼再用水清洗至中性后，烘干备用，此步得环己基苯基甲酮肟256.93g，收率为99.2%。2）1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟的还原氨化高压釜内，加入1000ml无水甲醇为作溶剂，1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟256.93g作为原料，25g催化剂SN-6000P，密封高压釜、置换出釜的空气，再通入氨气25g，再通入并保持氢气压力至3.5MPa进行反应，等体系不再吸收氢气时，停止反应；过滤、浓缩得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋手性胺基化合物S‑1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺的制备方法，其特征在于：1)以甲醇为溶剂，萨利麝香为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙酮肟；2)步骤1)所得酮肟为原料，在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺，胺可以用酸中和、碱游离的方法依次处理进行纯化；3)在高压反应釜内，将步骤2)所得1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺溶解到甲苯中，再按1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺与酰基供体摩尔比为1：1.0‑2.0的比例加入酰基供体，按1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺质量分数2％‑10％的比例加入脂肪酶，按原料1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺质量分数5％‑20％的比例加入消旋催化剂，升温至35‑60℃反应12‑14小时，即可将1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺完全转化为S‑1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；4)将步骤3)所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S‑1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经水解、碱处理等操作，可得S‑1‑(6‑叔丁基‑1,1‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)乙胺；最终产品纯度>99％，产品ee值可达99％以上；综上所述，本专利技术的反应方程式如下：...

【技术特征摘要】
1.一种左旋手性胺基化合物S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺的制备方法，其特征在于：1)以甲醇为溶剂，萨利麝香为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮肟；2)步骤1)所得酮肟为原料，在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺，胺可以用酸中和、碱游离的方法依次处理进行纯化；3)在高压反应釜内，将步骤2)所得1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺溶解到甲苯中，再按1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺与酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺质量分数2％-10％的比例加入脂肪酶，按原料1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺质量分数5％-20％的比例加入消旋催化剂，升温至35-60℃反应12-14小时，即可将1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺完全转化为S-1-(6-叔丁基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；4)将步...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永军，
申请(专利权)人：陈永军，
类型：发明
国别省市：安徽;34