一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备手性α‑氟代β‑氨基酮的方法，在有机溶剂中，手性(R)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺、α‑氟代酮以及碱在‑80℃～30℃温度下，反应0.5～5小时，得到手性α‑氟代β‑氨基酮。与现有技术相比，本发明专利技术采用易于制备的α‑氟代酮以及(R)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺作为起始原料。这种方法简洁高效，普适性强。本发明专利技术用到的原料经济易得，制备的工艺条件温和，方法高效。本发明专利技术制备得到的手性α‑氟代β‑氨基酮，为一种潜在的活性分子合成砌块，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种有机合成中间体手性α-氟代β-氨基酮的制备方法。
技术介绍
氟原子的引入往往能够提高生物活性分子的亲脂性，增强其代谢稳定性，改善其生物可利用度。在此背景下，β-氟代胺结构单元尤其引人关注，因为这种结构存在于许多生物活性分子中。研究认为，氟取代能够降低相邻氨基的碱性，从而能够调控分子的生物活性。因此，发展高效的合成β-氟代胺的方法，对于药物研发有着重要的意义。目前，利用α-氟代酮不对称合成β-氟代胺结构单元，一种方案是利用活化的α-氟代酮作为含氟亲核试剂，通过与亚胺的Mannich反应得到目标产物，比如利用α-氟代β-二羰基化合物((a)Pan,Y.；Zhao,Y.；Ma,T.；Yang,Y.；Liu,H.；Jiang,Z.；Tan,C.-H.Chem.Eur.J.2010,16,779–782；(b)Kang,Y.K.；Kim,D.Y.Tetrahedron Lett.2011,52,2356–2358；(c)Han,X.；Kwiatkowski,J.；Xue,F.；Huang,K.-W.；Lu,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,7604–7607)，以及α-氟代β-羰基偕二醇化物((a)Xie,C.；Dai,Y.；Mei,H.；Han,J.；Soloshonok,V.A.；Pan,Y.Chem.Commun.,2015,51,9149–9152；(b)Liu,X.；Zhang,J.；Zhao,L.；Ma,S.；Yang,D.；Yan,W.；Wang,W.J.Org.Chem.,2015,80,12651–12658.)。但这种方法由于需要活化的α-氟代酮，从其限制了其实用性。另外一种方案是利用常规的α-氟代酮作为原料进行Mannich反应。目前仅有两篇文献报道了其手性合成，但适用的底物局限于环状结构的α-氟代酮((a)Zhao,Y.；Pan,Y.；Liu,H.；Yang,Y.；Jiang,Z.；Tan,C.-H.Chem.Eur.J.2011,17,3571–3574；(b)Trost,B.M.；Saget,T.；Lerchen,A.；Hung,C.-I.Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,781–784)。对于利用氟甲基酮以及链状α-氟代酮作为反应原料构建相应的α-氟代β-氨基酮，仍缺乏高效的合成方法。考虑到α-氟代β-氨基酮的重要性以及目前方法的局限性，发展简洁高效的合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性α-氟代β-氨基酮的制备方法，该制备方法条件温和，方法高效，且制备得到的α-氟代β-氨基酮的光学纯度高。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，在有机溶剂中，手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代酮以及碱在-80℃～30℃温度下，反应0.5～5个小时，得到手性α-氟代β-氨基酮；其中，(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：其中：R为C1-12的烷基、C2-12的烯基、C4-12的芳基或C4-16的取代芳基；所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-8的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、酯基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；所述的芳基为苯基或呋喃基。所述的α-氟代酮具有如下结构式：其中R1为C4-C10的烷基、苯基或取代苯基；所述的取代苯基为C1-6的烷基取代的苯基或C1-8的烷氧基取代的苯基；R2为氢原子、C1-C8的烷基或苯基；n＝0,1或2；X＝CH2或O原子。所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基)硅基氨基钠、双(三甲基)硅基氨基钾或二(异丙基)胺基锂。(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代酮以及碱的摩尔比为1：(1～2.5):(1～2.5)。所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。典型反应如下：上述式(1)中(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺可利用相应的醛酮与商品化的叔丁基亚磺酰胺缩合制备(Liu,G.；Cogan,D.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.；Ellman,J.A.J.Org.Chem.1999,64,1278)。上述式(2)中所示的α-氟代酮可采用常规的合成方法进行制备。与现有技术相比，本专利技术采用α-氟代酮(包括环状结构的α-氟代酮，链状结构的α-氟代酮以及氟甲基酮)作为起始原料，通过与手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺发生加成反应，得到手性α-氟代β-氨基酮。这种方法简洁高效，普适性高。本专利技术制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，用到的原料经济易得，制备的工艺条件温和、方法高效且制备得到的α-氟代β-氨基酮光学纯度高。本专利技术制备得到的手性α-氟代β-氨基酮，为一种潜在的生物活性分子合成砌块，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例中，反应的产率指的是分离收率；dr指的是反应的非对映异构体比例。实施例1在-80℃下，LiHMDS(1.0mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代酮(164毫克，1.0mmol)、式(4a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)、以及3ml无水THF的反应瓶中，反应体系氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时。反应结束后，低温下加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品5aa(265毫克)，产率为76％(283毫克)，dr为92：5：3。化合物5aa的表征数据：白色固体,m.p.91.5-92.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),7.40–7.31(m,4H),7.24(d,J＝3.8Hz,1H),4.80(d,J＝23.6Hz,2H),3.12–2.93(m,2H),2.37–2.20(m,1H),2.04–1.88(m,1H),1.18(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-172.19(dt,J＝23.3,11.8Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.77(d,J＝18.1Hz),142.50,135.96,134.71,130.60,129.71,128.99,128.74,128.59,128.48,127.44,95.18(d,J＝193.4Hz),58.67(d,J＝19.2Hz),55.81,31.04(d,J＝21.7Hz),25.38(d,J＝10.1Hz),22.56.IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H25FNO2S+[M+H]+374.1585,found 374.1585.实施例2在-70℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备手性α‑氟代β‑氨基酮的方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性(Rs)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺、α‑氟代酮以及碱在‑80℃～30℃温度下，反应0.5～5个小时，得到手性α‑氟代β‑氨基酮；其中，(Rs)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：其中：R为C1‑12的烷基、C2‑12的烯基、C4‑12的芳基或C4‑16的取代芳基；所述的取代芳基为C1‑6的烷基取代的芳基、C1‑8的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、酯基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；所述的芳基为苯基或呋喃基。

【技术特征摘要】
1.一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代酮以及碱在-80℃～30℃温度下，反应0.5～5个小时，得到手性α-氟代β-氨基酮；其中，(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：其中：R为C1-12的烷基、C2-12的烯基、C4-12的芳基或C4-16的取代芳基；所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-8的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、酯基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；所述的芳基为苯基或呋喃基。2.根据权利要求1所述的一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，其特征在于，所述的α-氟代酮具有如下结构式：其中R1为C4-C10的烷基、苯基或取代苯基；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李亚，李祥，尚华奇，陈翔宇，任新锋，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31