作为多巴胺D3拮抗剂的含氧的稠合的苯基哌嗪-和苯基DIAZEPAN羧酰胺制造技术

本发明专利技术涉及具有通式（Ⅰ）的含氧的稠合的苯基哌嗪－和苯基ｄｉａｚｅｐａｎ羧酰胺。这些化合物适用于医学应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
和
技术介绍
多巴胺是重要的中枢神经系统的神经传递质。多巴胺通过与五个不同的多巴胺受体相连接而发挥其作用。它们由于其形态和信号传输种类而划分为D1型(D1和D5)以及D2型(D2-、D3-和D4受体)(Neve，K.A.The Dopamine Receptors.Humana出版社，1997)。D2家族的子型首先就在中枢神经作用的调节过程中具有重要作用。D2受体主要在其中它们控制和调节神经兴奋通路的基底神经结中表达，而D3受体主要在其中控制情绪和认知过程的边缘系统中。这些受体在信号转导上的紊乱导致多种会部分引起重大疾病的神经病理变异。尤其D3受体被认为是一种用于开发活性成分以治疗精神病如精神分裂症或单极忧郁症，意识紊乱以及用于治疗神经变性疾病如帕金森氏疾病和在长时间治疗过程中出现的运动障碍，并且用于治疗赖药性的有希望的目标体(Pulvirenti，L等人，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，151-153，Joyce，J.N.Pharmacol.Ther.2001，90，231-259)。因此就要针对这些活性物质努力获得一种尽可能D3受体选择性的结合特性。根据固有活性的不同(全体激动剂，部分激动剂，拮抗剂或反激动剂)，这些配体就可以对病理学上变异的多巴胺-信号转导体系施加模拟、调节或抑制的影响，并因此而用于治疗这些疾病。具有芳基哌嗪结构的化合物已被描述为多巴胺受体活性配体(Robarge，M.J.J.Med.Chem.2001，44，3175-3186)。具有芳基哌嗪部分结构的苯甲酰胺和萘甲酰胺也被称作多巴胺受体的配体(Perrone，R.J.Med.Chem.1998，41，4903-4909；EP0779284A1)。近来，杂芳基酰胺作为D3受体活性化合物也有记载(Bettinetti，L.等J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Leopoldo，M.等J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，WO2004004729A1)。近来，苯基哌嗪基萘甲酰胺作为一种在动物模型中表现出有希望的活性的选择性D3部分激动剂也有所报道，其可用于治疗可卡因成瘾(Pilla，M.等人，Nature 1999，400，371-375)。此外，由于这种化合物的特性，而可以对在用药物L-DOPA长期治疗帕金森氏病时引起的困难的运动反常症(运动障碍)起到抑制作用(Bezard，E等Nature Med.2003，9，762-767)。有最新文献记载了D3选择性部分激动剂在作为帕金森氏病鼠类模型的小鼠身上对于MPTP-诱导的神经元损失的神经保护作用(Boeckler，F等Biochem.Pharmacol.2003，6，1025-1032)。许多高亲和性多巴胺受体-配体的共同的结构特征由多样可变取代的苯基哌嗪部分结构构成，其经由一个若干碳原子长的间隔基而连接在芳基或杂芳基羧酰胺上。在一系列芳基哌嗪基杂芳基羧酰胺中，首先就有文献记载了具有含氧、含硫或含氮的杂芳基羧酸成分的结构例(ES2027898；EP343961；US3646047；US3734915；WO2004/024878；Leopoldo，M等J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，Bettinetti，L.等人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597；Campiani，G.等人，J.Med.Chem.2003，46，3822-3839；Hackling，A.等人，J.Med.Chem.2003，46，3883-3889；WO2004004729A1)。这些化合物由吲哚-、苯并噻吩-或苯并呋喃-羧酰胺部分构成，且其经由脂族间隔基而连接在任选取代的苯基哌嗪上。迄今，作为苯基的取代基首先便是记载了脂环族基团和简单官能团(Bettinetti，L.等J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Chu，W等.Bioorg.Med.Chem.2005，13，77-87).但是，在利用针对所用的生物源胺受体的且在苯基上具有不同取代模式的配体所做的结构-活性试验中发现，根据苯环上取代基的类型和连接位置的不同，可以对受体亲和性和一选择性以及还有固有活性进行调节(Heinrich等J.Med.Chem.2004，47，4677-4683，Heinrich等人，J.Med.Chem.2004，47，4684-4692，EP0372657)。
技术实现思路
本专利申请的目的是要提供多巴胺受体，特别是对于人体D3受体具有较高亲和性的新型物质。我们以众多多巴胺受体配体所作的大量结构-作用试验获得了令人惊讶的结果，即多巴胺D3受体也即吲哚-、苯并噻吩-和苯并呋喃羧酰胺可作为高亲和的配体，且其经由上述的脂族间隔单元而连接在芳基哌嗪上，并且其中的芳基部分由苯环构成，而其上又可稠合(annelieren)一个饱和、含氧的5-，6-或7-元环并以此方式构成例如二氢苯并呋喃、色满(Chroman)或四氢苯并氧杂(oxepin)。令人惊讶地发现，哌嗪环可以为Diazepan环所替换，同时物质对于人体D3受体的亲和性又不会丢失。在体外试验中，这些化合物显示出很高的D3受体上的亲和性和选择性连接性以及显著的对于肾上腺素α1和血清素5-HT1a-受体的亲和性。特别是，同时对人体D3和人体5-HT1a受体有着很高亲和性的物质对于一系列医学适应症有着很大的潜力。本专利技术的化合物可以是一种极有价值的治疗剂，用于治疗ZNS疾病如精神分裂症或各种类型的抑郁症，用于神经变性疾病、Suchterkrankung、青光眼、认知障碍、多动腿综合征、活动亢进综合征(ADHS)、高泌乳素血症、高泌乳素瘤、孤独症中，先天性或药物性引起的锥体束外肌肉运动性活动障碍症如静坐不能、僵直、肌张力障碍和活动障碍中以及各种尿道疾病和疼痛中进行神经保护。本专利技术的内容在于具有通式I的化合物， 式I其中Q选自S，O和NR；R选自氢、烷基、苯基、烷基羰基、苯基烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基和苯磺酰基；R1，R2，R3和R4分别相互独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰基、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；R5是连接在二环杂芳基的2或3号位上的基团，其选自氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基且优选表示氢或卤素。X是连接在二环杂芳基的2或3号位上的基团，其具有以下通式X1， 式X1其中R6选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰基、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；R7是氢、烷基或苯基烷基；Y是具有2-5个碳原子的非支链、饱和或不饱和的烃链；m和p分别相互独立地是0，1或2，其中m和p的总和最高为2；优选m和p的总和为1或2，极其特别优选2；q是1或2；Z是CH2，NH或O且优选Z为CH2或O；R8和R9分别相互独立地选自氢、烷基和苯基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物，＊＊＊式Ⅰ其中：Ｑ选自Ｓ，Ｏ和ＮＲ；Ｒ选自氢、烷基、苯基、烷基羰基、苯烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基和苯磺酰基；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４分别相互独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基 、链烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、苯基羰基、苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰基、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；Ｒ５是连接在二环杂芳基的２或３号位上 的基团，其选自氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基；Ｘ是连接在二环杂芳基的２或３号位上的基团，其具有以下通式Ⅹ１，＊＊＊式Ⅹ１其中：Ｒ６选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯氧基、卤 素、三氟甲基、烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰基、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；Ｒ７是氢、烷基或苯基烷基；Ｙ是具有２－５个碳原子的非支链、饱和或不饱 和的烃链；ｍ和ｐ分别相互独立地是０，１或２，其中ｍ和ｐ的总和最高为２；ｑ是１或２；Ｚ是ＣＨ↓［２］，ＮＨ或Ｏ；Ｒ８和Ｒ９分别相互独立地选自氢、烷基和苯基或者共同形成氧代基团；并且是游离碱、其生理学可接 受的盐以及可能的对映体和非对映体的形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P格梅纳，H胡布纳，K施洛特，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]