聚酯制造技术

本发明专利技术公开了一种支链酯，其特征在于它是由至少包含有具有电解性能的取代物的多羟基化合物和由多羟基羧酸组成的酸根组成，其重均分子量达５００，０００，并含有最终易被生理吸收的镁离子作为催化剂残渣。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的由具有多羟基化合物组成的有支链的酯、其制备方法、聚合物用于制备能释放出药物活性物质的微粒的用途以及由该聚合物制备的微粒，其中，所说的多羟基化合物具有电解性能和具有由多羟基羧酸组成的酸根，该酸根仅仅含有作为催化剂残渣的镁离子。微粒是颗粒尺寸大约为1μm～1,000μm的细颗粒状。根据结构也可以将微粒区分为微胶囊和微球体。因此，微胶囊颗粒是指药物活性物质形成核，其外面用载体材料包裹，同时微球体颗粒是指药物活性物质分散在形成颗粒的载体材料中。一般微粒具有延缓释放性并且能够以不同的方式例如口服、胃肠外、眼用、肺部或者通过撒在伤口进行给药。它特别适合于胃肠外使用，因为其颗粒极小，可将它们悬浮在合适的介质中，所以能够用注射器通过直径很小的注射针无疼痛地注射。如果希望达到长久持续不断的、始终不变的全身或者局部的活性物质的浓度，人们对于所有的药物活性物质的这类制剂形式都感兴趣。它对于在口服给药时易被破坏或者吸收不充分以及只能胃肠外给药的活性物质是特别有利的。例如，对于药物活性肽如肽激素或者蛋白可能出现的情况是后者。特别感兴趣的是中间白细胞素(IL-1～IL-15)、干扰素(IFN)、亲神经性药(NT-1～NT-3)、刺激结肠因子(CSF)、表皮的生长因子(EGF)、神经元生长因子、催乳激素、黄体化激素一释放激素(LH-RH)、胰岛素、生长激素释放抑制因子、高血糖素、促胃酸激素、五肽胃素、尿抑胃素、降钙素、肠促胰液素、脑菲肽、内啡肽、血管紧张肽、肾素、缓激肽、短杆菌酪肽、短杆菌肽、细胞生长因子(EPO)、血管紧张素、水蛙素、催产素、加压素、降钙素相关基因肽(CGRP)、脑诱导生长因子(BDGF)、它的合成类似物和变体以及它的药物活性片断。一般，微粒应尽可能在总的释放时间内持续地释放活性物质。在使用生物降解类的载体聚合物时，活性物质的释放由它在聚酯中的扩散速度和它的降解速度决定。在逐步使用中为了避免载体聚合物的累积，在活性物质释放完毕之后这些聚合物应该尽可能地完全降解。用于包埋活性物质的可生物降解的载体聚合物已经在1973年的US3,773,919中描述。因此，建议使用由羟基羧酸制备的聚合物，尤其是由乳酸和/或羟基乙酸制备的聚合物。由乳酸和/或羟基乙酸制备的聚合物在体内水解成乳酸和/或羟基乙酸，它们再进一步地新成代谢为CO2和水，所以该聚合物特别适合于制备胃肠外长效制剂。以微粒形式存在的活性物质的包埋可以通过溶剂蒸发、相分离或者喷雾干燥的方法得到。所制备的微粒应该形成有规则的形状并具有粒度分布。通过这种方式能够得到同样的释放表面以及能够确保其通过直径非常小的注射针头进行给药。用溶剂蒸发方法制备微胶囊将包含有以溶解的形式存在的成壁材料和以溶解或者分散形式存在的活性物质的溶液分散在连续的处理介质中，在形成微胶囊时从构成内部相的液滴中蒸发掉部分溶剂并从微胶囊中萃取剩余的溶剂。虽然由聚合乳酸和共聚羟基乙酸能够得到有规则形状的微胶囊，可是微胶囊含有大多数比所需要的明显小的活性物质组份，因为在制备期间活性物质可进入连续的处理介质中，然后取出所形成的胶囊。另外不利之处是由于大量的沉积(分层)而造成难以处理或传递，这阻碍了这种方法在高技术上的使用。用相分离法制备微胶囊，在包含有以溶解的形式存在的成壁材料的溶剂(A)的溶液中悬浮需要用胶囊包裹的活性物质，添加能够与溶剂(A)混合的溶剂(B)，但需用胶囊包裹的活性物质和成壁材料不溶于该溶剂中，借此在形成微胶囊时将成壁材料沉积在活性物质上。相分离对需用胶囊包裹的活性物质的溶解性、几何形状和粒度有较高的需要。根据不规则的组份的几何形状将得到具有不规则形状的微胶囊，活性物质也常常会在所用溶剂中部分溶解从而造成活性物质的损失。然而不利的是由于沉积量较大(分层)而造成难以处理传递。总的来说相分离也不太适合于制备含有活性物质的微胶囊。根据喷雾干燥法制备装载有活性物质的微粒是通过将包含有以溶解的形式存在的载体材料和以溶解或分散的形式存在的活性物质溶液喷入流动的气态介质中，这样溶剂不再带走首先形成的液滴并而留下微粒。喷雾干燥能够快速并简单地进行，此外所带来的优点是仅仅造成少量的活性物质的损失。因此使用这种方法易于处理/并且在高技术准则中易于传递。微粒是由乳酸和/或乙醇酸组成的聚合物，但它是简单地通过喷雾干燥法制备的。使用多乳酸使微粒具有不规则的形状，该微粒具有不规则的表面和纤维状材料的含量高(J.Pharm Pharmacol.40，754.7(1988)。另外，由EP0315875A1已知，通过喷雾干燥不能用乳酸和乙醇酸的共聚物制备微粒。多乳酸(PLA)和多乳酸乙醇酸(PLGA)通常是在含有锡的催化剂特别是Sn(II)-2-乙基己酸的存在下通过相应的环化二聚物的开环聚合作用制备的，在制备聚合物之后，这些催化剂残留在聚合物中。然而毫无疑问含锡的催化剂是有毒的，Sn(II)-2-乙基己酸在细胞培养中的毒性作用已被描述(Tanzi M. C.等Cytotoxicity of some catalystscommonly used in the synthesis of Copolymers for biomedicaluse，J. Mat. Sci.Materials in Medicine，5，393-396(1994)。考虑到毒性，人们期望聚合物本身不具有这样的残基。为了制备聚交酯，特别是聚-L-交酯，建议用含有生理上可接受的镁的二丁基镁代替Sn(II)-2-乙基己酸(Kricheldorf H.R.，Lee，S.-R.Polylactones32. High-molecular-Weight Polylactides by ring-opening polymerization with dibutylmagnesium orbutylmagnesium chloride，POLYMER 36，2995-3003(1995))。这篇论文描述了高分子多乳酸，特别是光学纯的多-L-乳酸的制备。高分子多乳酸特别是多-L-乳酸的分解是相当缓慢的，不太适合于制备如微粒状的沉积物(Depotformen)。虽然用这种方法可以制备沉积状的聚合物，但是在该文中并没有描述能够很快分解并更适合于制备微粒的乙醇酸的共聚物。另外，多乳酸(PLA)和多乳酸乙醇酸(PLGA)常常致使沉积物释放出不能令人满意的活性物质。所以，微粒大多数情况下是多阶段释放的并且在最初通过处在表面的活性物质的作用而提高了释放能力。特别是肽类的活性物质最终将产生剧烈降低的或并不存在的释放阶段，这一阶段的释放随后通过较晚的聚合物分解产生的活性物质释放的重新进行。到活性物质释放结束时仍然存在有剩余的聚合物。WO95/23175描述了由含有具有电解性能的取代基的多羟基化合物与由多羟基羧酸组成的酸根而得到的酯。它提供了可供使用的聚合物，该聚合物与常规的聚丙交酯-共聚乙交酯相比明显提高了分子量的降解，同样分子量的降解也增加了质量损失。因此所制备的装填有环血清白蛋白的微胶囊的释放行为几乎与该聚合物的质量降解同时进行，似乎是聚合物的质量降解控制着释放行为。在释放结束之后，聚合物继续进行降解。这样就建立了缩短使用间隔的释放体系，因为在本文档来自技高网...

【技术保护点】
支链酯，其特征在于它是由至少包含有具有电解性能的取代物的多羟基化合物和由多羟基羧酸组成的酸根组成，其重均分子量达５００，０００，并含有最终易被生理吸收的镁离子作为催化剂残渣。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：T基塞尔，李又欣，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]