氮杂吲哚羧酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术申请涉及具有通式（Ⅰ）的氮杂吲哚衍生物，其中的Ｘ是具有通式Ｘ１的基团，如下所示的式（Ｘ１）。这些化合物在治疗疾病中具有治疗潜力，这些疾病是那些会伴随出现多巴胺代谢紊乱和／或血清素－５－ＨＴ１ａ的信号传输障碍的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
及
技术介绍
多巴胺是中枢神经系统的重要的神经传递素。多巴胺通过与五个不同的多巴胺受体相连接而发挥其作用。它们由于其形态和信号传输种类而划分为类D1型(D1和D5)以及类D2型(D2-、D3-和D4受体)(Neve，K.A.The Dopamine Receptors.Humana Press，1997)。D2家庭的子型首先就在中枢神经作用的调节过程中具有重要作用。D2受体主要在其中它们控制和调节神经兴奋通路的基底神经结中表达，而D3受体主要在其中控制情绪和认知过程的边缘系统中。这些受体在信号转导上的紊乱导致多种会部分引起重大疾病的神经病理变异。尤其D3受体被认为是一种用于开发活性成分以治疗精神病如精神分裂症或单极忧郁症，意识紊乱以及用于治疗神经变性疾病如帕金森氏疾病和在长时间治疗过程中出现的运动障碍，并且用于治疗药瘾的有希望的目标体(Pulvirenti，L等人，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，151-153，Joyce，J.N.Pharmacol.Ther.2001，90，231-259)。因此就要针对这些活性物质努力获得一种尽可能D3受体选择性的结合特性。根据固有活性的不同(全体激动剂，部分激动剂，拮抗剂或反激动剂)，这些配体就可以对病理学上变异的多巴胺-信号转导体系施加模拟、调节或抑制的影响，并因此而用于治疗这些疾病。具有芳基哌嗪结构的化合物已被描述为多巴胺受体活性配体(Robarge，M.J.J.Med.Chem.2001，44，3175-3186)。具有芳基哌嗪部分结构的苯甲酰胺和萘甲酰胺也被称作多巴胺受体的配体(Perrone，R.J.Med.Chem.1998，41，4903-4909；EP 0 779 284 A1)。近来，杂芳基酰胺作为D3受体活性化合物也有记载(Bettinetti，L.等人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Leopoldo，M.等人，J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，WO 2004004729 A1)。近来，苯基哌嗪基萘甲酰胺作为一种在动物模型中表现出有希望的活性的选择性D3部分激动剂也有所报道，其可用于治疗可卡因成瘾(Pilla，M.等人，Nature 1999，400，371-375)。此外，由于这种化合物的特性，而可以对在用药物L-DOPA长期治疗帕金森氏病时引起的困难的运动反常症(运动障碍)起到抑制作用(Bezard，E等人，Nature Med.2003，9，762-767)。有最新文献记载了D3选择性部分激动剂在作为帕金森氏病鼠类模型的小鼠身上对于MPTP-诱导的神经元损失的神经保护作用(Boeckler，F等人，Biochem.Pharmacol.2003，6，1025-1032)。在一系列芳基哌嗪基杂芳基羧酰胺中，首先就有文献记载了具有含氧、含硫或含氮的杂芳基羧酸成分的结构例(ES 2027898；EP 343961；US 3646047；US 3734915；WO 2004/024878；Leopoldo，M等人J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，Dettinetti，L等人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597；WO 2004004729 A1)。许多高亲和性多巴胺受体-配体的共同的结构特征由多种取代的苯基哌嗪部分结构构成，其经由一个若干碳原子长的间隔基而连接在芳基或杂芳基羧酰胺上。这些化合物例如记载在Bettinetti，L.等人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Campiani，G等人，J.Med.Chem.2003，46，3822-3839和Hackling，A等人，J.Med.Chem.2003，46，3883-3889中。迄今只是记载了羧酰胺取代的在五元环中具有杂原子的杂芳族体系。芳族六元环中的杂原子迄今只是公开于现有技术中的那些在双环的稠合(Annelierungs)位置处具有氮原子的化合物中，例如吡唑并吡啶。但是，在所述稠合位置处的氮原子并不具有碱性。在大量的多巴胺受体配体的结构-作用试验中现已惊奇地发现，多巴胺D3受体也即杂芳烃羧酰胺可看作是高亲和性的配体，其在六元的芳族环体系中含有具有碱性的氮原子。
技术实现思路
因此，本专利技术的内容是在杂环的六元环中具有碱性氮的氮杂吲哚类化合物，且所述杂环在5元环的2或3号位上为羧酰胺单元取代。在体外试验中，它们显示出了很高的亲和性和在D3-受体上的选择粘合性。此外，有一些化合物也具有显著的对于血清素受体的亲和性，特别是对于5-HT1a-受体。本专利技术的化合物可以是一种极有价值的治疗剂，用于治疗ZNS疾病，如精神分裂症或各种类型的抑郁症，用于神经变性疾病、Suchterkrankung、青光眼、认知障碍、多动腿综合征、活动亢进综合征(ADHS)、血促乳素过多症、高泌乳素瘤、孤独症中，先天性或药物性引起的锥体束外肌肉运动性活动障碍症如静坐不能、僵直、肌张力障碍和活动障碍中以及各种泌尿道疾病中的神经保护。本专利技术的内容在于具有通式I的化合物， 式I其中A是芳族6元环，其成环的C原子可以相互独立地均带有取代基R1；B是芳族5元环，其刚好带有基团X；Q1是N，N-R’；S，O，CH，C-R1或C-X；Q2是CH，C-R1或C-X，其中Q1或Q2形成基团C-X；Q3是N，CH或C-R1，R1分别相互独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；R’选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基和苯磺酰基；若Q1表示N-R’，S或O时R不存在，或者若Q1为N，CH，C-R1或C-X时R选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基和苯磺酰基。X是具有通式X1的基团， 式X1其中Y是非支化的饱和或不饱和的具有2-5个碳原子的烃链或者链-(CH2)o-Z-(CH2)p，其中Z选自基团环戊基、环己基和环庚基，其中o和p均相互独立地具有值0，1，2或3且其中o和p的总和至多为3；R2，R3，R4，R5和R6均相互独立地选自基团氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；其中两个相邻的基团R2，R3，R4，R5和R6也共同与它们所连接的苯环的C原子一起构成一个含氧的5-，6-或7-元环；R7是烷基，或者优选是氢；所述化合物呈游离碱、其生理学可接受的盐以及可能的对映体、非对映异构体和互变异构体的形式。在本专利技术的一个实施方式中，两个环A和B除了基团X外具有至多3，2或1个取代基R1，或者它们不考虑基团X的话是未取代的。在本专利技术的优选实施方式中，具有通式I的本专利技术化合物中的杂芳烃的取代基R1选自基团羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物，＊＊＊式Ⅰ其中：Ａ是芳族６元环，其成环的Ｃ原子可以相互独立地均带有取代基Ｒ１；Ｂ是芳族５元环，其刚好带有基团Ｘ；Ｑ１是Ｎ，Ｎ－Ｒ’；Ｓ，Ｏ，ＣＨ，Ｃ－Ｒ１或Ｃ－Ｘ；Ｑ２是ＣＨ，Ｃ－Ｒ１或Ｃ－Ｘ，其中Ｑ１或Ｑ２形成基团Ｃ－Ｘ；Ｑ３是Ｎ，ＣＨ或Ｃ－Ｒ１，Ｒ１分别相互独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；Ｒ’选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基和苯磺酰基；若Ｑ１表示Ｎ－Ｒ’，Ｓ或Ｏ时Ｒ不存在，或者若Ｑ１为Ｎ，ＣＨ，Ｃ－Ｒ１或Ｃ－Ｘ时Ｒ选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基和苯磺酰基，Ｘ是具有通式Ⅹ１的基团，＊＊＊式Ⅹ１其中：Ｙ是非支化的饱和或不饱和的具有２－５个碳原子的烃链或者链－（ＣＨ２）↓［ｏ］－Ｚ－（ＣＨ２）↓［ｐ］，其中Ｚ选自基团环戊基、环己基和环庚基，其中ｏ和ｐ均相互独立地具有值０，１，２或３且其中ｏ和ｐ的总和至多为３；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６均相互独立地选自基团氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；其中两个相邻的基团Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６也可以共同与它们所连接的苯环的Ｃ原子一起构成一个含氧的５－，６－或７－元环；Ｒ７是氢或烷基，所述化合物呈游离碱、其生理学可接受的盐以及可能的对映体、非对映异构体和互变异构体的形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P格梅恩纳，K施洛特，H胡布纳，D施米德特，M布克霍尔茨，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]