本发明专利技术涉及２－（３－二异丙基氨基－１－苯基丙基）－４－（羟甲基）苯酚或其酚单酯或其盐的制备方法，该方法的特征在于以下步骤：ａ）使式（Ⅱ）化合物与格氏引发剂和Ｍｇ的混合物在溶剂中反应；ｂ）任选将格氏试剂的温度降至低于步骤ａ）中的温度，和使得到的格氏试剂在溶剂中与过量碳酸酯反应，得到其中Ａ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的式（Ⅲ）化合物，和按已知方法使式（Ⅲ）化合物进一步反应，得到需要的终产物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的鞋甲基苯酚的新合成方法领域本专利技术中所述是由通过格利雅反应的缩短的合成路线制备已知为托特罗定的活性代谢物(下文中称为"活性代谢物")的2-(3-二异丙基 氨基-l-苯基丙基)-4-(羟曱基)苯酚及其酚单酯的方法。目标化合物具有下式①(i)其中R为氢、直链或支链d-C6烷基羰基或苯基羰基。如果式(I) 中的R为氢，则该式代表活性代谢物。尤其优选的式(I)酚单酯的实例是弗斯特罗定(Fesoterodme),可将 其化学定义为R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-4-(羟曱基) 苯酚酯。弗斯特罗定由下示式(Ia)代表。包括式(I)的活性代谢物及其酚单酯在内的式(I)化合物在wo99/058478中已知。在本文中也描述了式(I)化合物的盐的制备，尤其包括弗斯特罗定 的盐的制备，更尤其是弗斯特罗定的富马酸氢盐的制备方法。还公开了含式(I)化合物例如弗斯特罗定的药物制剂的制备方法， 和含任何式(I)化合物的药学上可接受的盐的药物制剂的制备方法，所 述盐包括例如弗斯特罗定的富马酸氢盐或盐酸盐水合物。背景在人体中，正常膀胱收缩部分通过胆碱能毒蕈碱受体刺激调节。 毒蕈碱受体不仅部分调节正常膀胱收缩，而且也可调节过度活跃膀胱 收缩的主要部分，过度活跃膀胱引起症状例如尿频、尿急和急迫性尿 失禁。给予哺乳动物例如人弗斯特罗定和式(I)的其它酚单酯后，这些化 合物在体内被酯酶解离，形成活性代谢物。已知活性代谢物是强竟争性毒蕈碱受体拮抗剂(WO 94/11337)。因此弗斯特罗定和式(I)的其它酚 酯代表活性代谢物的潜在前药。尤其是，已证实弗斯特罗定是治疗具 有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的过度活跃膀胱和逼肌功能亢进的 有效药物(按US 6,713,464和EP-B-1,077,912中所述)。制备活性代谢物和活性代谢物的酴羟基的单酯例如弗斯特罗定 的合成方法已在US 6,713,464中描述如下第一步，由R-(-)--二异丙基 胺、溴乙烷和镁制备醚溶液；将该溶液用无水THF稀释，冷却至-60。C 。第二步，少量多次加入固体二氧化碳粉末，将反应混合物升温至室温o第三步，将反应用氯化铵水溶液淬灭。第四步，将淬灭的反应混合物的水相调至pH 0.95 。9第五步，将调pH的相过滤，可从固体回收R-(-)-4-千氧基-3-(3-二异丙基M-l-苯基丙基)-苯甲酸盐酸盐。第六步，将得到的纯化的苯曱酸酯化为其相应的曱酯。归纳该多 步合成的示意图如下所示。US 6,713,464还论述了将甲酯转化为活性代谢物，然后将活性代 谢物酯化为酚单酯例如弗斯特罗定的方法。WO 94/11337也论述了合成活性代谢物前体的多步方法。 制备活性代谢物的这些前述方法需要许多步骤，这些步骤导致复 杂的纯化方法、费时和增加人为错误的可能性，因此妨碍实现最佳效 率和成本效益。并且，由于需要在极低温度下操作和分次加入碎干水 和难以控制反应的极易放热性质，故难以大规冲莫处理在现有技术中使 用的固体二氧化碳。本专利技术的目的是克服这些问题和缺点。发现，在格利雅反应中使 用碳酸二(C广C6烷基)酯，优选碳酸二曱酯或使用碳酸d-C6亚环烷基 酯可得到高纯产物，同时避免了苯甲酸的产生及其纯化。本文中公开的方法无法预测且出乎意料之外，因为现行和熟知的 教材教授将格氏试剂加入碳酸酯和其它酯得到主要产物为叔醇的方法。例如在F.A.Carey, R丄Sundberg, "Advanced Organic Chemistry", Springer Media, 2001中，将授了通常使用将格氏试剂加入酯(包括碳酸 酯)得到叔醇的方法(第447-448页)。同样，熟知的概论"March's Advanced Organic Chemistry", Wilex-Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc.,第5版，2001,第1214页教授了在格利雅反应中" 碳酸酯产生其中所有3个R基团均相同的叔醇"(第1214页)。但意外的是，在本专利技术所述方法中，使碳酸酯与将镁和格氏引发 剂加入式(II)化合物后形成的格氏试剂反应，得到式(III)烷基酯，为主 要产物，同时仅形成叔醇副产物。通常，本专利技术所述格利雅反应中约 60%-约70%直接反应产物为式(111)化合物。还意外的发现，在使式(III)酯在异丙醇中结晶期间，可将在操作 本专利技术所述方法期间形成的叔醇和其它杂质容易和极有效地除去。该 结果不可能通过现有技术预测到。因此，通过避免苯曱酸中间体产生及其纯化，在格利雅反应中使 用碳酸酯例如碳酸二曱酯或其高级同系物可允许使式(I)化合物的合 成过程缩短和成本-效益更佳的方法。另外，本专利技术方法比本领域中已 知的需要固体二氧化碳的反应更适合大规模制备。另外还意外的发现，用曱基氯化镁作格氏引发剂尤其有利。当用 甲基氯化镁起动格利雅反应时，异丙醇结晶后的式(III)的纯度通常为 约96.1 - 97.4%,而用作为格氏引发剂的异丙基溴化镁制备的3批式(ni) 化合物的纯度均未超过约94%。概述本文中所述是缩短的制备式(I)化合物的方法:<formula>formula see original document page 12</formula>(i)其中R为氢、直链或支链d-C6烷基羰基或苯基羰基，所述化合 物包括活性代谢物及其酚单酯，例如弗斯特罗定及其盐，更尤其是弗 斯特罗定的富马酸氢盐。缩短的式(I)化合物的合成方法的特征可在于以下步骤a)优选在溶剂中，使式(II)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(ii>与Mg和格氏？ 1发剂的混合物反应，形成格氏试剂，b) 任选，将格氏试剂的温度降至低于步骤a)的温度，和c) 使格氏试剂与碳酸酯例如碳酸二(d-C6烷基)酯或碳酸CrC, 亚环烷基酯，优选与碳酸二曱酯反应，得到式(III)化合物<formula>formula see original document page 13</formula>(III)其中A为d-C6烷基，优选甲基。在以上公开的方法中，优选用MeMgCl作格氏《I发剂。在本申请中使用的术语"碳酸酯"包括碳酸二(d-C6烷基)酯例如 碳酸二曱酯和碳酸二乙酯，和碳酸d-C6亚环烷基酯例如碳酸乙二醇 酯或碳酸l,3-丙二醇酯。在本申请中使用的术语"d-C6烷基"是指具有1- 6个碳原子的任 何饱和直链、支链或环烃链。在本申请中使用的术语"格氏引发剂"是指通式R]MgX化合物，其中！^代表d-d2烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的或未取代的 苯基或苯基(d-C6)烷基，其中所述苯基可被例如(d-C6)烷基、(C-C6)烷氧基或CFs取代，和其中X选自溴离子、氯离子和碘离子。R"尤选 选自C广C6烷基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、乙炔基、苯基或千基， 更优选d-Ct烷基。格氏引发剂的具体实例是异丙基溴化镁、叔丁基 氯化镁，或尤其优选甲基氯化镁。本文中还描述了缩短的制备式(I)化合物的方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物或其盐的方法 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ为氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基或苯基羰基， 所述方法的特征在于以下步骤 ａ）使式（Ⅱ）化合物 ＊＊＊ （Ⅱ） 与Ｍｇ和式Ｒ↑［ １］ＭｇＸ格氏引发剂的混合物反应，其中Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、取代的或未被取代的苯基或苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中Ｘ选自溴离子、氯离子和碘离子，形成格氏试剂， ｂ）任选将格氏试剂的温度降至低于步骤ａ）的温度，和 ｃ）使格氏试剂与过量碳酸酯反应，所述碳酸酯选自碳酸二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）酯和碳酸Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚环烷基酯，得到式（Ⅲ）化合物 ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ａ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，然后按已知方法使式（Ⅲ）化合物进一步反应，得到式（Ⅰ）化合物和任选形成盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R布朗，M基尔凯利，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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