本发明专利技术涉及一种多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物、生物可降解的药用高分子辅料和去突释附加剂，其中生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。采用本发明专利技术制备的缓释制剂克服了现有技术中多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂存在的突释问题和给药后1-4天释药量低的技术问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂
技术介绍
多巴胺受体激动剂为治疗帕金森症的一类重要药物，目前临床使用的多巴胺受体激动剂有多巴胺激动剂类药物为罗替可丁(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、特麦角脲(terguride)、喹高利特(quinagolide)、卡麦角林(cabergoline)及其它们的衍生物或药用盐；处于临床试验阶段的品种有 sumanirole、pardoprunox (SLV-308)、adrogolide (ABT-431), Dinapsoline 和ergo line (BAM-1110))及它们的衍生物或药用盐等。上述药物临床上多采用口服制剂或透皮制剂给药。虽然口服用药方便，但晚期帕金森症患者常常伴随记忆减退，会漏服药物，导致病情恶化；另外、口服给药后浓度波动较 大，会导致副作用增加，并出现“开关效应”；胃肠道及肝脏首过效应导致生物利用度降低，如，罗替可丁由于肝首过效应，其口服生物利用度很低，仅为1% -5%，所以不适合于口服剂型。另一方面，普通透皮制剂如软膏、硬膏等透皮吸收存在不足，而且由于透皮吸收影响因素较多，药物吸收常有变动，而且、透皮吸收剂受到皮肤低渗透性的影响，也造成摄入量低，生物利用度低，个体差异大等问题，治疗效果受到限制，尤其对中晚期帕金森病患者，其疗效很受局限。采用非肠道给药如注射给药可以避免首过效应，但是由于罗替可丁、普拉克索等半衰期短，仅有数小时，一日需多次给药。其它的一些药物，虽然半衰期相对长些，但是至少也需要每天或隔天给药，因此也难言有利于向帕金森症患者的给药。因此，希望提供一种多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂，最好是不经过口月艮，而是例如经肌肉或皮下等给药，同时可持续平稳释放药物几周、几个月甚至更长，以最大限度减少帕金森病患者服药的痛苦。CN1531428A(W02002/015903)公开了一种罗替可丁的贮库型(D^)Ot form)缓释制剂，其中使用了将罗替可丁盐酸盐悬浮于油性溶剂得到的所谓“贮库”，可以将给药间隔延长到I日以上。CN1531428A中虽然也通过引用在先文献EP0625069(CN1090172A)提到了可以制备罗替可丁的微粒或者微胶囊(即本专利技术中的缓释微球)实现缓释，但是对于罗替可丁的微胶囊、缓释微球等的组成、比例等并无任何公开。要实现可以一周、两周甚至一个月乃至更长时间给药一次的长效缓释制剂，不仅要求缓释制剂能够在体内长期稳定地释放药物，使患者在上述给药期间体内能够保持有效的血药浓度，而且还要使该药物注射到体内时不会产生过大的副作用。这就要求制备缓释制剂时不仅要对药物量的使用范围有严格的要求，而且对辅料的使用及其用量的范围也要求很严格。只有这样，才能真正实现一周或两周以上甚至一个月给患者服药一次，并能达到很好的治疗效果。上述CN1531428A和CN1090172A对于多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂和辅料并无任何公开，因此，实际上包括罗替可丁的多巴胺受体激动剂类药物长效缓释制剂(给药间隔长达I周或2周甚至一个月以上)仍然是未知的。本专利技术人等为了实现多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释目的进行了深入研究，发现通过采用生物可降解高分子均匀包埋药物而成制成注射用缓释微球、植入体和注射用凝胶等，通过经肌肉或皮下给药，可持续平稳释放药物几周至几个月，同时具有生物利用度高，血药浓度波动小，给药次数大大减少等优点。与传统口服制剂相比，可以减少副作用的产生，降低“开关效应”出现的频率，同时显著提高生物利用度，增加患者用药的依从性，最大程度的发挥该类药物的治疗效果。基于以上发现实现了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题之一在于克服现有技术中多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂中存在的前期药物释放缓慢的问题。为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体类激动剂药物重量含量为5-50%，药 用高分子辅料重量含量为50-95%，所述生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。上述缓释制剂优选包括多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为10-30 %，药用高分子辅料重量含量为70-90%，所述生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。上述低分子量的可降解的药用高分子辅料优选为低分子量的聚丙交酯乙交酯，更优选分子量为15000-35000的聚丙交酯乙交酯；高分子量的可降解的药用高分子辅料优选为高分子量的聚丙交酯乙交酯，更优选分子量为42000-75000的聚丙交酯乙交酯，其中低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料重量比为95 5-5 95。本专利技术要解决的技术问题之二在于克服现有技术中多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂中存在的突释问题。为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物、生物可降解的药用高分子辅料和去突释附加剂，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为5-50%，药用高分子辅料重量含量为40-94%，去突释附加剂重量含量为1-10%。上述缓释制剂优选包括多巴胺受体激动剂类药物、生物可降解的药用高分子辅料和去突释附加剂，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为20-35%，药用高分子辅料重量含量为55-77. 5%，去突释附加剂重量含量为2. 5-10%。所述去突释附加剂为脂肪酸，该脂肪酸选自碳原子数为8-24的脂肪酸，优选为硬脂酸、软脂酸，油酸、癸酸、辛酸或木腊酸，更优选为硬脂酸。本专利技术要解决的技术问题之三在于克服加入去突释附加剂后多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂给药后1-4天释药量低的技术问题。为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种缓释微球，包括多巴胺受体激动剂类药物、去突释附加剂和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为5-50%，药用高分子辅料重量含量为40-94%，去突释附加剂重量含量为1-10%，该生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。上述缓释制剂优选包括巴胺受体激动剂类药物、去突释附加剂和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为20-35 %，药用高分子辅料重量含量为55-77. 5%，去突释附加剂重量含量为2. 5-10%，该生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。上述低分子量的可降解的药用高分子辅料优选为低分子量的聚丙交酯乙交酯，更优选分子量为15000-35000的聚丙交酯乙交酯；高分子量的可降解的药用高分子辅料优选为高分子量的聚丙交酯乙交酯，更优选分子量为42000-75000的聚丙交酯乙交酯，其中低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料重量比为95 5-5 95。 本专利技术所述多巴胺受体激动剂类药物为罗替可丁、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、卡麦角本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为5？50％，药用高分子辅料重量含量为50？95％，其特征在于所述生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李军，孙丽芳，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，南京绿叶思科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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