苯并噁嗪酮多巴胺D4受体拮抗剂制造技术

＊＊＊ 式Ⅰ或Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［２］各自为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｘ是Ｎ或ＣＨ；及Ｒ↓［３］是苯基，萘基，杂芳基，取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－ＣＮ，－ＣＦ↓［３］，或亚磺酰氨基，是多巴胺Ｄ４受体拮抗剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及拮抗多巴胺D4受体的化合物，用拮抗多巴胺D4受体的化合物治疗精神病和精神分裂症的方法，含有多巴胺D4受体拮抗剂的药物组合物。
技术介绍
多巴胺是发现在动物，包括人的大脑中的神经递质，并且是适当神经信号传递所必须的。已知某些化合物阻断或抑制多巴胺至多巴胺受体的结合。这类化合物被称为多巴胺受体拮抗剂。还已知多巴胺受体拮抗剂用于治疗精神分裂症和精神病。最近，已经发现存在多种类型多巴胺受体，并且多巴胺受体拮抗剂选择性抑制一种类型多巴胺受体而不抑制另一种。已经证实两种主要多巴胺受体族并且命名为D1和D2族。在D2族中，已经证实三种不同的受体亚型为D2,D3，和D4。这种受体亚型的分布和浓度在不同的大脑区域有所不同。D2亚型受体位于与认知和情绪功能有关的大脑边缘区，及与运动作用有关的纹状体中。已经发现D4受体在额皮层和与认知和情绪功能有关的边缘区中浓度较高。抗神经病药物D2亚型受体拮抗剂已经被用于治疗神经病和精神分裂症，但是其具有不希望的锥体外副作用并且产生延迟运动障碍。相反，D4受体拮抗剂没有锥体外副作用和延迟运动障碍。而且，已经观察到在精神分裂症中多巴胺D4受体水平升高。因此，具有选择性D4拮抗剂的化合物治疗精神病和精神分裂症将是有用的。专利技术概述本专利技术提供式Ⅰ和Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药 其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN，-CF3，或亚磺酰氨基。在式Ⅰ或式Ⅱ优选实例中，基团 在6或7位上与苯并噁嗪酮基团连接。在另一个优选的实例中，R1和R2是氢。在另一个优选的实例中，R3是苯基，甲基甲苯基，甲苯基，或亚磺酰氨基。在另一个优选的实例中，X是N。本专利技术还提供式Ⅲ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药 其中X是N或CH；R1是氢或甲基；及R2是苯基或取代的苯基，其中每个取代基各自选自C1-C6烷基或亚磺酰氨基。在式Ⅲ优选实例中，基团 在6或7位上与苯并噁嗪酮基团连接。在另一个优选的实例中，R1是氢。在另一个优选的实例中，R2是苯基，甲基甲苯基，甲苯基，或亚磺酰氨基。在最优选的实例中，式Ⅰ,Ⅱ，和Ⅲ化合物是4-噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；7-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；7-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；7--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；6-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；2-噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；7--4H-苯并噁嗪-3-酮；7--4H-苯并噁嗪-3-酮；7--4H-苯并噁嗪-3-酮；7--4H-苯并噁嗪-3-酮；6--4H-苯并噁嗪-3-酮；7--4H-苯并噁嗪-3-酮；7-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；7-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮；或7-(4-对-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并噁嗪-3-酮。本专利技术还提供了治疗精神病的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物。本专利技术还提供了治疗精神分裂症的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物。本专利技术还提供了含有式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物的药物组合物。专利技术详述本专利技术提供了式Ⅰ和Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药 其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，或取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN，-CF3，或亚磺酰氨基。术语取代的苯基包括被一个或多个取代基取代的苯基。本专利技术还提供式Ⅲ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药 其中X是N或CH；R1是氢或甲基；及R2是苯基或取代的苯基，其中每个取代基各自选自C1-C6烷基或亚磺酰氨基。术语“烷基”指直链或支链烃。烷基代表性实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，和己基。术语“芳基”指环状芳烃。芳基代表性实例包括取代或未取代的苯基和萘基。适当的取代基的实例包括卤素，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-CF3，和亚磺酰氨基。术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子的环状烃。杂芳基代表性实例是噻唑，噻吩，和吡啶，嘧啶，喹啉，异喹啉，及咪唑。杂芳基可以被取代或未被取代。适当取代基的实例包括C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或卤素。术语“杂原子”指非碳原子的原子。杂原子的实例包括氮，氧，硫，和磷。术语“卤素”指氯，氟，溴，和碘。术语“亚磺酰氨基”指含有结构-SO2NRaRb的基团，其中Ra和Rb是本领域已知的亚磺酰氨基取代基如氢和C1-C6烷基。符号“-”指一个键。在苯并噁嗪酮基团中的原子可以如下所示进行编号。 术语“患者”包括人。“治疗有效量”指当给患者用药时，改善了其精神病或精神分裂症症状的本专利技术化合物的量。本领域技术人员通过定量给患者使用本专利技术化合物并且观察其结果可以容易确定本专利技术化合物的治疗有效量。另外，本领域技术人员熟悉患有精神病和精神分裂症的患者并且容易鉴定患有精神病和精神分裂症的患者。这里所用术语“可药用盐，酯，酰胺，和前药”指本专利技术化合物的羧酸盐，氨基酸加成盐，酯，酰胺和前药，它们在合理的医疗诊断范围内适用于与患者组织接触而没有过分的毒性，刺激性，过敏反应等，具有合理的益处/风险比，以及使用的有效性。如果可能，也包括本专利技术化合物的两性离子形式。术语“盐”指本专利技术化合物的相对无毒的，无机和有机酸加成盐。这些盐在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备或者单独地将纯化的化合物游离碱形式与适当的有机或无机酸反应并且分离这样形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。这些可以包括碱金属和碱土金属阳离子，如钠，锂，钾，钙，镁等等，以及无毒铵，季铵，胺离子包括但不限于铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等等。(参见，例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药＊＊＊其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｘ是Ｎ或ＣＨ；及Ｒ↓［３］是苯基，萘基，杂芳基，取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自 卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－ＣＮ，－ＣＦ↓［３］，或亚磺酰氨基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T伯利欧提，LD韦斯，DJ乌斯特罗，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]